抗肝纖維化治療的近期目標在于抑制肝纖維化進一步發(fā)展;遠期目標在于逆轉(zhuǎn)肝纖維化,改善患者的肝臟結(jié)構(gòu)與功能,延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生,延長患者生存期,改善生命質(zhì)量。肝纖維化是一主動進展與動態(tài)變化的復(fù)雜病理,涉及多個環(huán)節(jié)與因素,治療策略上應(yīng)涉及肝纖維化發(fā)生的各個方面,包含治療原發(fā)病或因素,抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進膠原降解等,這實際上是一種廣義的抗肝纖維化綜合療法。其中,病因治療是抗肝纖維化的首要對策,病因的去除,如抗肝炎病毒、殺滅血吸蟲、戒酒等可減輕肝臟持續(xù)損傷,從而促進纖維化肝組織的修復(fù)。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提,抗肝臟炎癥是抗肝纖維化發(fā)展的重要措施,病因與抗感染治療的具體方案見“病毒性肝炎”等相關(guān)治療指南。但是病因與抗感染治療不等于、也不能代替針對細胞外基質(zhì)代謝與肝星狀細胞活化的狹義抗肝纖維化治療,抑制肝內(nèi)細胞外基質(zhì)生成與沉積,促進其降解是抗肝纖維化治療的主要對策。肝纖維化治療策略可以概括為:①去除病因;②細胞保護/抗氧化;③抗炎癥/免疫調(diào)節(jié);④抑制肝星狀細胞(HSCS)活化;⑤調(diào)節(jié)ECM合成和降解:⑥促進HSCS凋亡;⑦刺激肝細胞再生。
(一)中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化研究大致可歸納為3個階段
(1)臨床探索時期(20世紀50~70年代)。中醫(yī)并無肝纖維化概念,對肝纖維化的認識往往與其病變結(jié)果,肝硬化相聯(lián)系,并參照“脅痛”、“癥積”等,以某方加減,進行辨證論治。代表性的如王玉潤認為肝硬化的主要病位在肝,病機本質(zhì)是“肝絡(luò)阻塞,血瘀氣滯”,治療上以活血化瘀、行氣通絡(luò)為基本大法,擅長用“桃紅飲”(《類證治裁》方:桃仁、紅花、川芎、當歸尾、威靈仙)化裁。姜春華認為“瘀血郁肝是病原,氣虛脾弱是病體”,擅長用“下瘀血湯”(《金匱要略》方:大黃、桃仁、炒蟲)化裁。關(guān)幼波則認為氣虛血滯是早期肝硬化之本,濕熱毒邪稽留血分是標,多用健脾益氣、益腎柔肝與活血通絡(luò)之品等。
(2)實驗研究時期(20世紀70年代末~90年代初),即中藥抗肝纖維化作用的實驗驗證,代表性研究為強肝軟堅湯(當歸12g,白芍15g,丹參15g,郁金12g,敗醬草30g,梔子12g,牡丹皮12g,生地黃15g,白術(shù)12g,茯苓15g,鱉甲15g,黃芪30g,山楂10g,茵陳10g組成),全方益氣養(yǎng)血、清熱涼血、化瘀軟堅,主要用于肝硬化失代償期的治療。丹參、桃仁及其提取物、葫蘆素B、齊墩果酸、甘草甜素等。
(3)新藥臨床試驗與作用機制研究時期(20世紀90年代以后),即在中藥新藥研究原則與循證醫(yī)學(xué)原理的指導(dǎo)下,多中心、隨機對照、肝活檢組織病理學(xué)等方法評價中藥抗肝纖維化臨床療效,并采用現(xiàn)代生命科學(xué)方法研究有效中藥的作用機制與配伍原理。代表性研究包括復(fù)方861合劑、扶正化瘀方等。
(二)國家已批準的抗肝纖維化中藥制劑
1復(fù)方鱉甲軟肝片國藥準字:Z19991011。由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中草藥組成。功能:軟堅散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。適應(yīng)證:慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò),氣陰虧虛,熱毒未盡證候者均可使用。用法:口服,每次4片,每日3次(兒童減半),療程6個月或遵醫(yī)囑。
2扶正化瘀膠囊國藥準字:Z20020073。由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子(制)組成。功能:活血祛瘀、益精養(yǎng)肝。適應(yīng)證:用于乙型肝炎纖維化屬“瘀血阻絡(luò)、肝腎不足”證者,癥見脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細。用法:口服,每次15g,每日3次,宜飯后服,早期濕熱盛者慎用。
3強肝膠囊(丸)國藥準字:Z109800125。由茵陳、板藍根、當歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、六神曲、秦艽、甘草組成。功能:清熱利濕,補脾養(yǎng)血,益氣解郁。適應(yīng)證:用于慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等證屬氣血不足,濕熱蘊結(jié)者。婦女經(jīng)期暫停服,胃十二指腸潰瘍或高酸性慢性胃炎減量服用。用法:口服,每次5粒(膠囊),每日3次。曾治療慢性乙型肝炎治療組45例,對照組18例,經(jīng)肝組織病理學(xué)評價,有改善肝臟炎癥與纖維化作用。
經(jīng)驗方:復(fù)方861合劑。由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成。多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照(證據(jù)等級、1級)觀察治療組52例、安慰劑組50例慢性乙型肝炎患者,治療前后肝穿刺組織活檢,結(jié)果證實復(fù)方861有逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎與早期肝硬化肝纖維化作用。漢丹必妥沖劑。由漢防己、丹參、赤芍、敗醬草、馬蹄金、馬鞭草等組成,慢性活動性肝炎患者治療組20例,對照組20例,非隨機、非雙盲對照試驗(證據(jù)等級,Ⅱ2級),經(jīng)肝臟病理組織學(xué)與血清學(xué)檢查評價,證實有抗肝纖維化作用。
經(jīng)典方:鱉甲煎丸。出自《金匱要略》,由鱉甲36g,桃仁0.6g,牡丹皮15g,芍藥25g,紫葳0.9g,赤硝36g,大黃0.9g,鼠婦0.9g,蜂房0.9g,蜣螂18g,葶藶子0.3g,石韋0.9g,瞿麥0.6g,烏扇(即射干)0.9g,人參0.3g,黃芩18g,厚樸0.9g,法半夏0.3g,赤硝12分,炙蜂房4分組成,功能消痞化積,原用于治療疾日久不愈,脅下痞硬瘀塊,近代也用于肝脾大屬血瘀氣滯者。近年研究表明該藥對于慢性乙型肝炎肝纖維化、早期肝硬化、肝硬化門脈高壓等均有較好效果,并根據(jù)此方化裁的“鱉甲煎湯”,增加健脾益氣與清熱化濕藥物,去除蟲類等非常見藥物,組成為:炙鱉甲、虎杖、厚樸、柴胡、赤芍、丹皮、桃仁、黨參、法半夏、丹參、白背葉根、甘草,證實對慢性乙型肝炎肝纖維化有較好的抗肝纖維化作用。大黃蟲丸。出自《金匱要略》,由熟大黃75g,土鱉蟲7.5g,水蛭(制)15g,虻蟲12g,蠐螬(炒)12g,干漆(煅)7.5g,桃仁30g,苦杏仁(炒)30g,黃芩75g,白芍30g,甘草25g組成,功能活血破瘀,通經(jīng)消痞。原為治療五勞虛極,瘀血內(nèi)結(jié)而設(shè)?,F(xiàn)為國家新藥(Z44022474)、標準收載(2005中國藥典一部330頁)為基本藥物,用于瘀血內(nèi)停,腹部腫塊,肌膚甲錯,目眶黯黑,潮熱羸瘦,經(jīng)閉不行。孕婦禁用,皮膚過敏者停服。臨床觀察發(fā)現(xiàn),該方可用于慢性活動性肝炎,有改善肝區(qū)疼痛與肝功能等作用,并對實驗性肝纖維化有效。小柴胡湯,出自《傷寒論》,由柴胡24g,黃芩9g,人參9g,甘草(炙)9g,生姜9g,大棗9g組成。功能解表散熱,疏肝和胃;用于寒熱往來,胸脅苦滿,心煩喜吐,口苦咽干。原方主治少陽病,近代常用于治療感冒、慢性肝炎與慢性膽囊炎,現(xiàn)為國家新藥、標準收載(顆粒、片劑,2005中國藥典一部357頁)為基本藥物。近年研究發(fā)現(xiàn),該方有調(diào)節(jié)免疫、保護肝細胞、抗肝纖維化與抑制肝細胞癌變等作用,日本將小柴胡湯常規(guī)用于慢性肝炎的治療。
中醫(yī)辨證治療:肝纖維化病理及其疾病的發(fā)生發(fā)展有其基本規(guī)律,反映在中醫(yī)學(xué)的病機證候上存在著基本病機與基本證型。雖然不同體質(zhì)等因素的病人、病變的不同階段,其主要病機與主要證型表現(xiàn)各不一致,但是,基本病機貫穿病變始終,基本證型為各主要證型所共有。因此,在辨證流通渠道時,需要針對主要病機與證型,以克立相應(yīng)治法,但是也不能忽視基本證型與基本治法,兩者必須相互結(jié)合,靈活運用。肝纖維化的基本病機為正虛血瘀,正虛可表現(xiàn)為脾氣虛弱,肝腎陰虛與脾腎陽虛,但主要為氣陰兩虛;血瘀則主要表現(xiàn)為瘀阻肝絡(luò)。其基本證型為正氣虛損、血瘀肝絡(luò),因此基本治法為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀?;痉剑狐S芪9~30g,白術(shù)6~12g,茯苓9~15g,女貞子6~12g,墨旱蓮6~12g,生地黃9~5g,桃仁45~9g,丹參9~15g,川芎3~9g,當歸6~12g,赤芍6~15g,白芍6~15g。
(三)主要證型與治法方藥
以下主要證型與治法必須結(jié)合基本證型與基本治法,并根據(jù)具體病情加減用藥。
(1)肝膽濕熱證
癥狀:口干苦或口臭,脅脹或痛、納呆、胃脘脹悶、倦怠乏力、皮膚鞏膜黃染、大便黏滯穢臭或干結(jié)、舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈細數(shù)或弦滑數(shù)。
治法:清利濕熱。
代表方藥:茵陳蒿湯和龍膽瀉肝湯加減,茵陳6~15g,梔子6~9g,大黃3~30g,龍膽草3~6g,黃芩3~9g,木通3~6g,澤瀉6~9g,車前子9~15g,生地黃9~15g,當歸6~12g,柴胡3~9g,甘草15~9g。
(2)肝郁脾虛證
癥狀:脅肋脹滿疼痛,胸悶太息,精神抑郁,性情急躁,納食減少,脘腹痞悶,神疲乏力,面色萎黃,大便稀或溏瀉。舌質(zhì)淡有齒痕,苔白,脈沉弦。
治法:疏肝理氣,健脾和中。
方藥:柴胡疏肝散合四君子湯加減。柴胡3~9g,枳殼3~9g,芍藥6~15g,甘草15~9g,香附6~9g,川芎3~9g,黨參9~30g,白術(shù)6~12g,茯苓9~15g。
(3)肝腎陰虛證
癥狀:脅肋隱痛,遇勞加重,腰膝酸軟,口燥咽干,心中煩熱,頭暈?zāi)垦#Q如蟬,兩目干澀。舌質(zhì)紅,苔薄白少津,脈弦細數(shù)。
治法:滋養(yǎng)肝腎。
方藥:一貫煎全麥味地黃丸加減。沙參6~12g,麥冬6~12g,當歸6~12g,生地黃9~15g,枸杞子6~12g,川楝子4~59g,五味子15~6g,熟地黃9~15g,山藥15~30g,山茱萸6~12g,牡丹皮6~12g,澤瀉6~9g,茯苓9~15g。
脾腎陽虛證
癥狀:畏寒肢冷、口淡不渴、大便溏薄、夜尿頻繁、腰膝酸軟。舌體胖大有齒痕、舌質(zhì)淡、苔薄、脈沉細弱。
治法:溫補脾腎。
方藥:濟生腎氣丸合理中湯加減。熟地黃9~15g,山藥15~30g,山茱萸6~12g,丹皮6~12g,茯苓9~15g,澤瀉6~9g,制附子3~15g,炙桂枝3~9g,川牛膝45~9g,車前子9~15g,黨參9~30g,白術(shù)6~12g,干姜3~9g,炙甘草15~9g。