肝硬化的藥物治療

  目前尚無特效藥,平日可用維生素和消化酶。若有肝功異常如ALT、AST升高,可選用水飛薊賓(有保護(hù)細(xì)胞膜作用),每次2片,每日3次。亦可選用其他護(hù)肝藥,如護(hù)肝片、易善復(fù)、甘利欣、還原型谷胱甘肽等。
  抗肝纖維化治療藥物有以下幾類:
  (1)干擾素(IFN):IFN具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)功能,是治療病毒性肝炎的藥物中研究最多、療效最肯定的一種?,F(xiàn)在認(rèn)為IFNα,IFNγ不僅可治療引起肝纖維化的最常見原因如HBV和HCV的感染,而且自身還具有明顯的抗纖維化作用。它不僅可以抑制成纖維細(xì)胞的增生、抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄和膠原的產(chǎn)生,而且還可抑制纖維連接蛋白的表達(dá),促進(jìn)前列腺素E的生成從而抑制膠原的生成。IFN(尤其是IFNγ)的抗纖維化作用已被大量臨床試驗(yàn)所證實(shí)。
  (2)糖皮質(zhì)激素:在通常情況下,炎癥反應(yīng)與纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素是目前抗炎藥物中最常用的一種。體外研究表明它有減少膠原基因轉(zhuǎn)錄、抑制膠原合成的作用;體內(nèi)可抑制炎癥細(xì)胞的趨化作用,減少炎癥細(xì)胞的聚集,從而減少膠原合成。盡管有學(xué)者推薦將其應(yīng)用于酒精性肝炎所致的纖維化的治療,但由于它們特異性差,不良反應(yīng)很多,所以大大限制了其臨床應(yīng)用。
  (3)秋水仙堿:秋水仙堿有抗炎和抗纖維化作用,劑量每天1mg,分2次服,每周服藥2天。由于需長期服用,應(yīng)注意胃腸反應(yīng)及粒細(xì)胞減少的副作用。對治療血吸蟲性肝纖維化有肯定療效,但將其作為治療其他原因引起的肝纖維化藥物仍有爭議。
 ?。ǎ矗┛寡趸瘎汉芏辔墨I(xiàn)提示氧自由基和其他氧化物參與了星形細(xì)胞的激活。氧化物可通過作用于轉(zhuǎn)錄因子cmyb等介導(dǎo)星形細(xì)胞的激活,也可通過刺激肝內(nèi)其他細(xì)胞釋放一些細(xì)胞因子間接激活星形細(xì)胞。在肝纖維化治療中最常用的抗氧化劑是維生素E。維生素E具有抗脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、抗腫瘤、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫等多種作用,并且對不同類型的細(xì)胞及不同刺激因素引起的細(xì)胞增殖均有調(diào)控作用。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證明,維生素E具有抗肝纖維化的作用。其抗肝纖維化的作用機(jī)制不僅限于清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),還包括其他機(jī)制,例如,抑制星形細(xì)胞的增殖和其膠原的合成;抑制庫普弗細(xì)胞的激活,減少IL6、IFNα等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生;保護(hù)肝細(xì)胞,抑制肝纖維化的啟動(dòng)因素,抑制肝細(xì)胞膠原的合成等。
 ?。ǎ担莫睬嗝拱罚海莫睬嗝拱房膳c銅離子絡(luò)合,與賴氨酸產(chǎn)生醛縮反應(yīng),從而抑制膠原的交聯(lián),促進(jìn)膠原的降解。此外,它還有增加膠原酶活性、促進(jìn)免疫復(fù)合物解聚、抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)等功能。D青霉胺在臨床上主要用于Wilson病的治療,有些學(xué)者也將其用于原發(fā)性膽汁性肝硬化等慢性肝病的治療,但目前看來它對其他原因所致的肝纖維化療效不理想。
 ?。ǎ叮┐俑渭?xì)胞生長素:動(dòng)物試驗(yàn)研究表明,促肝細(xì)胞生長素具有一定的抗肝纖維化作用,其機(jī)制可能與促進(jìn)肝細(xì)胞再生有關(guān)。另外,它還可直接或間接抑制成纖維細(xì)胞活性,減少膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白的產(chǎn)生。能否將其用于人體內(nèi)的抗肝纖維化治療還不清楚。
  (7)鈣通道阻滯劑:適量的鈣通道阻滯劑可以提高肝細(xì)胞微粒體Ca2+,Mg2+,ATP酶的活性,穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度,減輕肝臟的損傷。研究表明,鈣通道阻滯劑能抑制和逆轉(zhuǎn)肝纖維化,為肝纖維化的臨床治療開辟了新思路。在諸多鈣離子拮抗劑中,對于漢防己甲素的研究最多,有可能在將來用于抗纖維化的治療。
 ?。ǎ福└什萏鹚兀河醒芯堪l(fā)現(xiàn)甘草甜素制劑強(qiáng)力寧、甘利欣等能夠作用于前膠原基因轉(zhuǎn)錄水平,抑制成纖維細(xì)胞、四氯化碳聯(lián)合乙醇誘導(dǎo)的纖維化肝臟內(nèi)以及肝臟分離的星狀細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá),減少動(dòng)物模型肝臟內(nèi)膠原蛋白的含量和肝組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積,這些研究揭示了甘草甜素制劑在抗纖維化治療中的運(yùn)用潛能。
  (9)其他抗肝纖維化藥物:其他可以考慮用來抗肝纖維化的藥物還包括:馬洛替酯、口服硫酸鋅制劑、賴氨酸、5戊二酸、類乳黃素等,這些藥物均有研究報(bào)道,但其臨床效果均不確切。
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