《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治療的總體目標(biāo)是：“最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間”。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。
核苷（酸）類藥物的問世為乙型肝炎的抗病毒治療提供了新的手段，給臨床醫(yī)師和乙肝患者帶來了新的希望。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，核苷（酸）類藥物的耐藥性問題越來越受到醫(yī)師和患者的關(guān)注。近日媒體報(bào)道，中國(guó)目前有超過10萬乙肝患者發(fā)生耐藥，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。在乙肝治療中，耐藥情況一旦發(fā)生，原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒復(fù)制能力就會(huì)大大降低，同時(shí)，耐藥會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展等不良后果，而藥物之間的交叉耐藥也會(huì)給后續(xù)治療的選擇帶來極大的困難。所以核苷（酸）類抗病毒藥物一定要安全合理地去應(yīng)用。
?。?）核苷（酸）類藥物是怎樣抗病毒的：核苷（酸）類抗病毒藥物根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為3類：L-核苷類，以拉米夫定和替比夫定為代表，此外還有處于臨床試驗(yàn)階段的恩曲他濱、克拉夫定等；無環(huán)磷酸鹽類，如阿德福韋酯、替諾福韋（未上市）；環(huán)戊烷/戊烯類，如恩替卡韋。它們都作用于HBV的反轉(zhuǎn)錄過程，即由前基因組RNA反轉(zhuǎn)錄成HBV DNA的過程，但具體的作用機(jī)制略有不同。藥物結(jié)構(gòu)相似所發(fā)生的耐藥相似，藥物的結(jié)構(gòu)不同，其耐藥形成的分子機(jī)制也不同。
1）拉米夫定：經(jīng)細(xì)胞內(nèi)3次磷酸化，生成拉米夫定三磷酸鹽，和dCTP（脫氧三磷酸胞苷）競(jìng)爭(zhēng)，摻入新合成的病毒DNA鏈中，并阻止其后的核苷酸加入，從而終止整條鏈的合成過程。
2）阿德福韋酯：在體內(nèi)很快生成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下只需經(jīng)過一次磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽，與dATP（脫氧三磷腺苷）類似，它能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制dATP加入病毒的引物中，從而抑制反轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)。另外，它也能阻止病毒負(fù)鏈的延長(zhǎng)過程以及正鏈的合成。
3）恩替卡韋：鳥嘌呤核苷類似物，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶的天然底物dGTP（三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷）競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒聚合酶（反轉(zhuǎn)錄酶）的所有3種活性：HBV反轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)、前基因mRNA組反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成以及HBV DNA正鏈的合成。
4）替比夫定：是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后能與HBV DNA聚合酶的天然底物相競(jìng)爭(zhēng)，抑制酶活性，還可摻入病毒DNA使其合成終止，同時(shí)還對(duì)HBV第一條鏈和第二條鏈的合成有明顯的抑制作用。
（2）使用核苷（酸）類藥能得到什么效果
1）能快速控制病情發(fā)展：絕大多數(shù)慢性乙型肝炎患者在使用合適的核苷（酸）類藥物后，只要幾個(gè)月血清病毒量即可下降，隨之轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)。失代償期肝硬化者病情控制較慢，一般需要6個(gè)月以上。一般來說，核苷（酸）類藥物能較快地降低血清HBV DNA水平，但不同藥物有較大差異，也因患者治療前的病毒水平而異。然而，核苷（酸）類藥不直接抑制病毒抗原的合成，1年治療后只有20%左右的患者出現(xiàn)“大三陽”轉(zhuǎn)換。用核苷（酸）類藥物治療的患者，往往肝功能恢復(fù)正常了，血清HBV DNA檢不到了，但還是“大三陽”。有人覺得，病情控制了，“大三陽”似乎只是一頂空帽子，實(shí)際上如果不轉(zhuǎn)換為“小三陽”，病情就很不穩(wěn)定，停藥易復(fù)發(fā)。
2）能平穩(wěn)控制病情發(fā)展：因這類藥物是直接抑制病毒復(fù)制，對(duì)免疫系統(tǒng)影響小，對(duì)有免疫異常的患者同樣可用。除極少數(shù)因各種原因不適合，大多數(shù)患者都能穩(wěn)穩(wěn)當(dāng)當(dāng)?shù)乜刂撇∏榘l(fā)展：肝內(nèi)炎癥逐漸減輕，阻斷肝纖維化進(jìn)展，甚至已有一些結(jié)節(jié)的早期肝硬化也能逆轉(zhuǎn)。
?。?）核苷（酸）類藥物都有什么特點(diǎn)：核苷（酸）類藥是口服的抗乙肝病毒藥，現(xiàn)在上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定，將要上市的還有替諾福韋等。這一類新的藥物還在不斷研發(fā)，還會(huì)有更好的藥物問世。
這一類藥物有共同的特點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，每天服一片藥就行了；安全性強(qiáng)，很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，幾乎沒有禁忌證；最重要的是抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng)，能較快改善病情。共同的缺點(diǎn)是需要長(zhǎng)期用藥，停藥可能有反彈的風(fēng)險(xiǎn)；但長(zhǎng)期用藥又會(huì)發(fā)生病毒變異，導(dǎo)致耐藥，需在醫(yī)師的指導(dǎo)和密切監(jiān)測(cè)下應(yīng)用。
1）拉米夫定的特點(diǎn)：拉米夫定，商品名賀普丁，是第一個(gè)用來治療乙肝的口服核苷（酸）類抗病毒藥，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市多年，救治了無數(shù)患者，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
在上述幾種口服抗病毒藥中，拉米夫定抑制病毒復(fù)制的活性居于中等水平，治療一年可使70%左右的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT恢復(fù)正常。對(duì)于治療前ALT升高的患者服用3～4年有1/3左右的機(jī)會(huì)使“大三陽”轉(zhuǎn)換成“小三陽”。
拉米夫定是較安全的核苷類藥，價(jià)格也較適當(dāng)，過去、現(xiàn)在和在近期內(nèi)都是應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物。
但拉米夫定也是最容易發(fā)生耐藥變異的，每年以近20%的比率遞增，治療4年后達(dá)到70%以上。大量的使用，尤其是不當(dāng)應(yīng)用，使我國(guó)出現(xiàn)了眾多耐藥變異的乙肝病毒感染者，因而對(duì)后續(xù)治療造成困難。但恰當(dāng)使用，可減少耐藥。
2）阿德福韋酯的特點(diǎn)：阿德福韋酯，商品名有：賀維力、代丁、名正等。常規(guī)劑量抑制病毒復(fù)制的作用較弱，1年平均降低3～4次方，故控制病情相對(duì)較緩慢，對(duì)病毒量高的效果較差，1年只有約半數(shù)的患者血清轉(zhuǎn)氨酶正常。
阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異比拉米夫定低。只要血清病毒長(zhǎng)期維持在很低的復(fù)制水平，就有可能較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定控制病情。阿德福韋酯與拉米夫定沒有交叉耐藥性，主要作為拉米夫定耐藥的“補(bǔ)救藥”和“搭檔藥”，對(duì)拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效。
阿德福韋酯有潛在的腎毒性，要先查腎功能才能用藥，用藥期間要注意復(fù)查；已有腎病的更要慎重選擇；老年患者和肝移植患者可能有潛在的腎損害，用藥中要勤做檢查。
3）恩替卡韋的特點(diǎn)：恩替卡韋，商品名博路定，在已經(jīng)上市的幾種藥物中，抑制病毒復(fù)制的能力最強(qiáng)，對(duì)絕大多數(shù)病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能檢出。早期作用更明顯，頭2周就能降低2次方，對(duì)救治重癥患者特別有利。在肝移植患者可用于抑制病毒復(fù)現(xiàn)，可長(zhǎng)期應(yīng)用預(yù)防再感染導(dǎo)致的移植肝排斥。
恩替卡韋在沒有用過核苷（酸）類藥的初治患者，耐藥變異的發(fā)生率很低，對(duì)已經(jīng)存在拉米夫定耐藥的患者療效會(huì)明顯降低。缺點(diǎn)是價(jià)格較為昂貴，尤其對(duì)拉米夫定耐藥者需加倍服用。
4）替比夫定的特點(diǎn)：替比夫定，商品名素比伏，抑制病毒復(fù)制能力較強(qiáng)，服用一年時(shí)間，HBV DNA定量水平可下降5～6次方，60%～88%的患者不能檢出病毒，e系統(tǒng)轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高。初治患者耐藥變異較少，但對(duì)拉米夫定耐藥患者可有部分耐藥。
?。?）現(xiàn)有的幾種核苷（酸）類藥的粗略比較：每種藥物都有各自的特點(diǎn)，為便于選擇時(shí)參考，參照國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果，按不同特性做出相應(yīng)的“排行榜”。
1）抗病毒作用：恩替卡韋最強(qiáng)，1年平均能降低7次方的血清HBV DNA；替比夫定和拉米夫定次之，能降低5～6次方以上的血清病毒水平；阿德福韋酯相對(duì)較弱，1年一般降低3～4次方。需要說明的是，這只是根據(jù)部分資料簡(jiǎn)單比較，患者實(shí)際對(duì)藥物的反應(yīng)情況，往往受很多因素影響，具體選擇何種藥物，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)具體個(gè)體情況，制訂治療方案。
2）不良反應(yīng)：這4種藥物的不良反應(yīng)都很少，臨床應(yīng)用較安全。拉米夫定已經(jīng)用了10年，很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。替比夫定上市時(shí)間較短，目前看也有較好的安全性，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酸肌酶升高，要注意監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)明顯升高（超過5倍），要避免劇烈運(yùn)動(dòng)；如同時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛難以緩解，必要時(shí)停用。阿德福韋酯不宜在腎功能下降的患者中應(yīng)用，在失代償?shù)母斡不颊?，?yīng)用阿德福韋也應(yīng)更加關(guān)注腎功能變化。恩替卡韋在嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中，給以3～40倍的人用劑量，可能會(huì)使動(dòng)物發(fā)生肺腺瘤、腦膠質(zhì)瘤和肝癌。目前來看，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果能否預(yù)測(cè)對(duì)人體的致癌作用，尚不能確定，但從近幾年的臨床應(yīng)用看，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例報(bào)道。
3）耐藥變異：拉米夫定耐藥變異的發(fā)生率最高，1年時(shí)14%～32%，4年可達(dá)60%～70%。替比夫定變異率較低，治療52周時(shí)，HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者中的耐藥率分別為3%和2%，104周時(shí)，則分別為17.8%和7.3%。阿德福韋酯第1年幾乎不發(fā)生耐藥，4年累計(jì)達(dá)15%；在“小三陽”的患者中較高，5年中逐年發(fā)生率為0%、3%、11%、18%和29%。恩替卡韋耐藥率最低，初治患者2年小于1%的耐藥率，但在拉米夫定耐藥的患者中，恩替卡韋使用1年的耐藥率就可達(dá)7%，2年更高達(dá)16%。
4）價(jià)格：藥品的價(jià)格是患者選擇藥物時(shí)的一個(gè)很主要的因素，目前這幾種口服抗病毒藥物都是每天服用1片，但價(jià)格差異卻很大。拉米夫定每片大約是15元；阿德福韋酯則生產(chǎn)廠家較多，價(jià)格相差較大，從最便宜的每片11元到最貴的每片20元左右；恩替卡韋每片39元左右；替比夫定每片24元左右。
?。?）怎樣選擇合適的核苷（酸）類藥物：總體來說，核苷（酸）類抗病毒藥物的選擇是需要十分慎重的，注重個(gè)體化治療，千萬不能照貓畫虎、千篇一律，應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下安全合理地應(yīng)用。大致來說，有以下幾個(gè)原則：
1）選擇強(qiáng)效、速效的抗病毒藥物，使病毒短期內(nèi)得到快速抑制。
2）選擇可提高HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率的抗病毒藥，達(dá)到持久的病毒學(xué)應(yīng)答。
3）選擇有早期病毒應(yīng)答的抗病毒藥物，獲得持久的病毒應(yīng)答，降低耐藥率。
4）選擇耐藥屏障較高，耐藥率低的藥物。
具體到某一個(gè)體來說，應(yīng)該根據(jù)病情和具體情況選擇合適的藥物。
如果病情很重、很急，當(dāng)然以先用抗病毒作用強(qiáng)的藥為好，爭(zhēng)取盡早控制病情；病毒水平很高的患者也以先用抗病毒作用強(qiáng)的藥為好，盡早抑制病毒復(fù)制，發(fā)生耐藥變異的幾率也會(huì)很低。問題是抗病毒作用強(qiáng)的藥價(jià)格較高，長(zhǎng)期用藥負(fù)擔(dān)太重，只能量力而為。如病毒水平較低也可選擇價(jià)格相對(duì)低廉的，如；阿德福韋酯。對(duì)于一些病情危重，經(jīng)濟(jì)條件又差的患者，拉米夫定因其抑制病毒相對(duì)較快，不良反應(yīng)小，價(jià)格又較低，也是可考慮的藥物。
像一些在校大學(xué)生，由于沒有條件注射干擾素，所以選擇了核苷（酸）類藥物抗病毒。這類患者由于面臨著畢業(yè)后找工作的現(xiàn)實(shí)，有些單位要求肝功能正常，甚至要求病毒定量陰性或者“小三陽”。這樣就可以考慮選擇降病毒相對(duì)較快，而e抗原轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高，價(jià)格又不是十分昂貴的替比夫定來抗病毒。
因此，并不是對(duì)所有患者都是最貴的就是最好的，而是最適合自己的才是最好的。當(dāng)然我們還是建議，對(duì)于需不需要抗病毒，選擇什么樣的藥物抗病毒這樣的大問題，您最好還是把自己的詳細(xì)情況與醫(yī)師充分交流，共同確定治療方案。
?。?）核苷（酸）類藥和干擾素能互換使用嗎
1）干擾素治療失敗后還能改用核苷（酸）類藥嗎：回答是肯定的。但要區(qū)分兩種不同的情況。其一是干擾素治療無效，HBV DNA未陰轉(zhuǎn)或未下降，且肝功能持續(xù)波動(dòng)，這種情況應(yīng)馬上改用核苷（酸）類藥物治療。另一種情況是雖然HBV DNA無任何改善，但肝功能正常，可以停用干擾素治療，并密切觀察肝功能的變化。若肝功能一直正常，則可以暫時(shí)不用抗病毒藥物。同時(shí)臨床應(yīng)用也觀察到，尚有少數(shù)此類患者在停用干擾素治療后的1～2年內(nèi)，HBV DNA可以陰轉(zhuǎn)，這可能是所謂的干擾素的“后續(xù)效應(yīng)”。假如停用干擾素一段時(shí)間后，又出現(xiàn)肝功能波動(dòng)且達(dá)到治療的適應(yīng)證時(shí)，可改用核苷（酸）類藥物治療。
2）核苷（酸）類藥能改干擾素嗎：慢性乙型肝炎不是一種能短期治愈的疾病，核苷（酸）類藥只是抑制了病毒復(fù)制過程的一個(gè)環(huán)節(jié)，并沒有完全清除病毒，停藥后乙肝病毒往往會(huì)再次活躍復(fù)制。所以在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)，是需要繼續(xù)維持治療的。
有部分人在開始使用核苷（酸）類藥物時(shí)對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，使用過程中又想換用干擾素治療，這種想法可以理解，但實(shí)際行動(dòng)起來卻相當(dāng)困難，要根據(jù)具體情況來定。
a.原發(fā)無應(yīng)答：使用核苷（酸）類藥物3個(gè)月到半年時(shí)間，病毒下降不明顯，考慮該核苷（酸）類藥物療效差。這種情況一般可改用另一種抗病毒效果較好的核苷（酸）類藥物。當(dāng)然，如果患者不希望再用核苷（酸）類藥物，可以試用干擾素。
b.耐藥后的補(bǔ)救治療：就是說開始使用核苷（酸）類藥物有效果，但之后由于病毒變異，病毒載量再次升高或者肝功能異常等。對(duì)于這種情況，可以按照治療路線圖（本章第十節(jié)有詳細(xì)講述）概念加用其他核苷（酸）類藥物，但是如果患者堅(jiān)決拒絕使用核苷（酸）類藥物，可以在醫(yī)師指導(dǎo)下使用干擾素。
c.其他情況：對(duì)于那些已經(jīng)取得較好抗病毒效果，但尚未達(dá)到治療終點(diǎn)者，不建議更換為干擾素，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)服用核苷類藥物。若患者執(zhí)意停用核苷（酸）類藥物，或因其他各種原因已停藥，應(yīng)密切觀察患者肝功能及乙肝病毒的復(fù)制情況。若肝功能持續(xù)穩(wěn)定在正常范圍，可以暫不考慮抗病毒，若肝功能出現(xiàn)異常，轉(zhuǎn)氨酶升高到正常值兩倍以上的，可以使用干擾素抗病毒，但同時(shí)一定要注意肝臟炎癥反應(yīng)的程度，特別是膽紅素的情況。
所以綜合來看，可使用核苷（酸）類藥物后再換用干擾素抗病毒，但是要注意掌握好時(shí)機(jī)。
?。?）為什么不能隨便停藥：要弄清楚這個(gè)問題還得從乙肝病毒（HBV）的復(fù)制周期說起，慢性HBV感染后在肝細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)了cccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA），這是HBV的“老祖宗”，是病毒復(fù)制的模板。cccDNA的壽命很長(zhǎng)，核苷（酸）類藥物治療對(duì)它沒有作用。達(dá)到初步目標(biāo)中的“病毒檢不出”，意思是就目前檢測(cè)的靈敏性來說，血液中的病毒數(shù)減少到了能夠檢測(cè)到的病毒數(shù)之下，但不是說一個(gè)病毒也沒有了（如目前大部分實(shí)驗(yàn)室，每毫升血液中病毒低于300個(gè)拷貝就檢測(cè)不出來了），此時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA仍然存在，仍有很少數(shù)復(fù)制的病毒。這也是停藥后血清HBV DNA水平會(huì)很快升高，最終引起肝炎復(fù)發(fā)的原因。
“大三陽”的患者如HBeAg還沒有轉(zhuǎn)換為抗HBe就停藥，很易復(fù)發(fā)；抗HBe轉(zhuǎn)換后病情相對(duì)比較穩(wěn)定。繼續(xù)治療的時(shí)間越長(zhǎng)，cccDNA自然衰減越多，復(fù)發(fā)的幾率就越小。
“小三陽”患者感染的是變異毒株，無法像“大三陽”患者那樣確定停藥時(shí)間，所以治療終點(diǎn)難以界定。
有人認(rèn)為大多數(shù)患者停藥后只是復(fù)發(fā)，重新用藥不就行了，還有什么風(fēng)險(xiǎn)呢？其實(shí)不然，因?yàn)橥Ｋ幒?，病毒?fù)制再次活躍，肝臟病變會(huì)迅速加劇，肝組織炎癥壞死可能會(huì)更加廣泛，病情可能比治療前更重。尤其是肝硬化患者，因肝臟貯備功能有限，一旦病變急性活動(dòng)，可能發(fā)生肝衰竭。
