使用核苷(酸)類藥物抗病毒,您準(zhǔn)備好了嗎

    《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治療的總體目標(biāo)是:“最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展,減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間”。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵。
  核苷(酸)類藥物的問世為乙型肝炎的抗病毒治療提供了新的手段,給臨床醫(yī)師和乙肝患者帶來了新的希望。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng),核苷(酸)類藥物的耐藥性問題越來越受到醫(yī)師和患者的關(guān)注。近日媒體報(bào)道,中國(guó)目前有超過10萬乙肝患者發(fā)生耐藥,乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。在乙肝治療中,耐藥情況一旦發(fā)生,原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒復(fù)制能力就會(huì)大大降低,同時(shí),耐藥會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展等不良后果,而藥物之間的交叉耐藥也會(huì)給后續(xù)治療的選擇帶來極大的困難。所以核苷(酸)類抗病毒藥物一定要安全合理地去應(yīng)用。
 ?。?)核苷(酸)類藥物是怎樣抗病毒的:核苷(酸)類抗病毒藥物根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為3類:L-核苷類,以拉米夫定和替比夫定為代表,此外還有處于臨床試驗(yàn)階段的恩曲他濱、克拉夫定等;無環(huán)磷酸鹽類,如阿德福韋酯、替諾福韋(未上市);環(huán)戊烷/戊烯類,如恩替卡韋。它們都作用于HBV的反轉(zhuǎn)錄過程,即由前基因組RNA反轉(zhuǎn)錄成HBV DNA的過程,但具體的作用機(jī)制略有不同。藥物結(jié)構(gòu)相似所發(fā)生的耐藥相似,藥物的結(jié)構(gòu)不同,其耐藥形成的分子機(jī)制也不同。
  1)拉米夫定:經(jīng)細(xì)胞內(nèi)3次磷酸化,生成拉米夫定三磷酸鹽,和dCTP(脫氧三磷酸胞苷)競(jìng)爭(zhēng),摻入新合成的病毒DNA鏈中,并阻止其后的核苷酸加入,從而終止整條鏈的合成過程。
  2)阿德福韋酯:在體內(nèi)很快生成阿德福韋,阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物,在細(xì)胞激酶的作用下只需經(jīng)過一次磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽,與dATP(脫氧三磷腺苷)類似,它能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制dATP加入病毒的引物中,從而抑制反轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)。另外,它也能阻止病毒負(fù)鏈的延長(zhǎng)過程以及正鏈的合成。
  3)恩替卡韋:鳥嘌呤核苷類似物,它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,與HBV多聚酶的天然底物dGTP(三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷)競(jìng)爭(zhēng),恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒聚合酶(反轉(zhuǎn)錄酶)的所有3種活性:HBV反轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)、前基因mRNA組反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成以及HBV DNA正鏈的合成。
  4)替比夫定:是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后能與HBV DNA聚合酶的天然底物相競(jìng)爭(zhēng),抑制酶活性,還可摻入病毒DNA使其合成終止,同時(shí)還對(duì)HBV第一條鏈和第二條鏈的合成有明顯的抑制作用。
  (2)使用核苷(酸)類藥能得到什么效果
  1)能快速控制病情發(fā)展:絕大多數(shù)慢性乙型肝炎患者在使用合適的核苷(酸)類藥物后,只要幾個(gè)月血清病毒量即可下降,隨之轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)。失代償期肝硬化者病情控制較慢,一般需要6個(gè)月以上。一般來說,核苷(酸)類藥物能較快地降低血清HBV DNA水平,但不同藥物有較大差異,也因患者治療前的病毒水平而異。然而,核苷(酸)類藥不直接抑制病毒抗原的合成,1年治療后只有20%左右的患者出現(xiàn)“大三陽”轉(zhuǎn)換。用核苷(酸)類藥物治療的患者,往往肝功能恢復(fù)正常了,血清HBV DNA檢不到了,但還是“大三陽”。有人覺得,病情控制了,“大三陽”似乎只是一頂空帽子,實(shí)際上如果不轉(zhuǎn)換為“小三陽”,病情就很不穩(wěn)定,停藥易復(fù)發(fā)。
  2)能平穩(wěn)控制病情發(fā)展:因這類藥物是直接抑制病毒復(fù)制,對(duì)免疫系統(tǒng)影響小,對(duì)有免疫異常的患者同樣可用。除極少數(shù)因各種原因不適合,大多數(shù)患者都能穩(wěn)穩(wěn)當(dāng)當(dāng)?shù)乜刂撇∏榘l(fā)展:肝內(nèi)炎癥逐漸減輕,阻斷肝纖維化進(jìn)展,甚至已有一些結(jié)節(jié)的早期肝硬化也能逆轉(zhuǎn)。
 ?。?)核苷(酸)類藥物都有什么特點(diǎn):核苷(酸)類藥是口服的抗乙肝病毒藥,現(xiàn)在上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定,將要上市的還有替諾福韋等。這一類新的藥物還在不斷研發(fā),還會(huì)有更好的藥物問世。
  這一類藥物有共同的特點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便,每天服一片藥就行了;安全性強(qiáng),很少出現(xiàn)不良反應(yīng),幾乎沒有禁忌證;最重要的是抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng),能較快改善病情。共同的缺點(diǎn)是需要長(zhǎng)期用藥,停藥可能有反彈的風(fēng)險(xiǎn);但長(zhǎng)期用藥又會(huì)發(fā)生病毒變異,導(dǎo)致耐藥,需在醫(yī)師的指導(dǎo)和密切監(jiān)測(cè)下應(yīng)用。
  1)拉米夫定的特點(diǎn):拉米夫定,商品名賀普丁,是第一個(gè)用來治療乙肝的口服核苷(酸)類抗病毒藥,已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市多年,救治了無數(shù)患者,取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
  在上述幾種口服抗病毒藥中,拉米夫定抑制病毒復(fù)制的活性居于中等水平,治療一年可使70%左右的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰,ALT恢復(fù)正常。對(duì)于治療前ALT升高的患者服用3~4年有1/3左右的機(jī)會(huì)使“大三陽”轉(zhuǎn)換成“小三陽”。
  拉米夫定是較安全的核苷類藥,價(jià)格也較適當(dāng),過去、現(xiàn)在和在近期內(nèi)都是應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物。
  但拉米夫定也是最容易發(fā)生耐藥變異的,每年以近20%的比率遞增,治療4年后達(dá)到70%以上。大量的使用,尤其是不當(dāng)應(yīng)用,使我國(guó)出現(xiàn)了眾多耐藥變異的乙肝病毒感染者,因而對(duì)后續(xù)治療造成困難。但恰當(dāng)使用,可減少耐藥。
  2)阿德福韋酯的特點(diǎn):阿德福韋酯,商品名有:賀維力、代丁、名正等。常規(guī)劑量抑制病毒復(fù)制的作用較弱,1年平均降低3~4次方,故控制病情相對(duì)較緩慢,對(duì)病毒量高的效果較差,1年只有約半數(shù)的患者血清轉(zhuǎn)氨酶正常。
  阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異比拉米夫定低。只要血清病毒長(zhǎng)期維持在很低的復(fù)制水平,就有可能較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定控制病情。阿德福韋酯與拉米夫定沒有交叉耐藥性,主要作為拉米夫定耐藥的“補(bǔ)救藥”和“搭檔藥”,對(duì)拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效。
  阿德福韋酯有潛在的腎毒性,要先查腎功能才能用藥,用藥期間要注意復(fù)查;已有腎病的更要慎重選擇;老年患者和肝移植患者可能有潛在的腎損害,用藥中要勤做檢查。
  3)恩替卡韋的特點(diǎn):恩替卡韋,商品名博路定,在已經(jīng)上市的幾種藥物中,抑制病毒復(fù)制的能力最強(qiáng),對(duì)絕大多數(shù)病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能檢出。早期作用更明顯,頭2周就能降低2次方,對(duì)救治重癥患者特別有利。在肝移植患者可用于抑制病毒復(fù)現(xiàn),可長(zhǎng)期應(yīng)用預(yù)防再感染導(dǎo)致的移植肝排斥。
  恩替卡韋在沒有用過核苷(酸)類藥的初治患者,耐藥變異的發(fā)生率很低,對(duì)已經(jīng)存在拉米夫定耐藥的患者療效會(huì)明顯降低。缺點(diǎn)是價(jià)格較為昂貴,尤其對(duì)拉米夫定耐藥者需加倍服用。
  4)替比夫定的特點(diǎn):替比夫定,商品名素比伏,抑制病毒復(fù)制能力較強(qiáng),服用一年時(shí)間,HBV DNA定量水平可下降5~6次方,60%~88%的患者不能檢出病毒,e系統(tǒng)轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高。初治患者耐藥變異較少,但對(duì)拉米夫定耐藥患者可有部分耐藥。
 ?。?)現(xiàn)有的幾種核苷(酸)類藥的粗略比較:每種藥物都有各自的特點(diǎn),為便于選擇時(shí)參考,參照國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果,按不同特性做出相應(yīng)的“排行榜”。
  1)抗病毒作用:恩替卡韋最強(qiáng),1年平均能降低7次方的血清HBV DNA;替比夫定和拉米夫定次之,能降低5~6次方以上的血清病毒水平;阿德福韋酯相對(duì)較弱,1年一般降低3~4次方。需要說明的是,這只是根據(jù)部分資料簡(jiǎn)單比較,患者實(shí)際對(duì)藥物的反應(yīng)情況,往往受很多因素影響,具體選擇何種藥物,應(yīng)由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)具體個(gè)體情況,制訂治療方案。
  2)不良反應(yīng):這4種藥物的不良反應(yīng)都很少,臨床應(yīng)用較安全。拉米夫定已經(jīng)用了10年,很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。替比夫定上市時(shí)間較短,目前看也有較好的安全性,少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酸肌酶升高,要注意監(jiān)測(cè),如出現(xiàn)明顯升高(超過5倍),要避免劇烈運(yùn)動(dòng);如同時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛難以緩解,必要時(shí)停用。阿德福韋酯不宜在腎功能下降的患者中應(yīng)用,在失代償?shù)母斡不颊?,?yīng)用阿德福韋也應(yīng)更加關(guān)注腎功能變化。恩替卡韋在嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中,給以3~40倍的人用劑量,可能會(huì)使動(dòng)物發(fā)生肺腺瘤、腦膠質(zhì)瘤和肝癌。目前來看,動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果能否預(yù)測(cè)對(duì)人體的致癌作用,尚不能確定,但從近幾年的臨床應(yīng)用看,尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例報(bào)道。
  3)耐藥變異:拉米夫定耐藥變異的發(fā)生率最高,1年時(shí)14%~32%,4年可達(dá)60%~70%。替比夫定變異率較低,治療52周時(shí),HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者中的耐藥率分別為3%和2%,104周時(shí),則分別為17.8%和7.3%。阿德福韋酯第1年幾乎不發(fā)生耐藥,4年累計(jì)達(dá)15%;在“小三陽”的患者中較高,5年中逐年發(fā)生率為0%、3%、11%、18%和29%。恩替卡韋耐藥率最低,初治患者2年小于1%的耐藥率,但在拉米夫定耐藥的患者中,恩替卡韋使用1年的耐藥率就可達(dá)7%,2年更高達(dá)16%。
  4)價(jià)格:藥品的價(jià)格是患者選擇藥物時(shí)的一個(gè)很主要的因素,目前這幾種口服抗病毒藥物都是每天服用1片,但價(jià)格差異卻很大。拉米夫定每片大約是15元;阿德福韋酯則生產(chǎn)廠家較多,價(jià)格相差較大,從最便宜的每片11元到最貴的每片20元左右;恩替卡韋每片39元左右;替比夫定每片24元左右。
 ?。?)怎樣選擇合適的核苷(酸)類藥物:總體來說,核苷(酸)類抗病毒藥物的選擇是需要十分慎重的,注重個(gè)體化治療,千萬不能照貓畫虎、千篇一律,應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下安全合理地應(yīng)用。大致來說,有以下幾個(gè)原則:
  1)選擇強(qiáng)效、速效的抗病毒藥物,使病毒短期內(nèi)得到快速抑制。
  2)選擇可提高HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率的抗病毒藥,達(dá)到持久的病毒學(xué)應(yīng)答。
  3)選擇有早期病毒應(yīng)答的抗病毒藥物,獲得持久的病毒應(yīng)答,降低耐藥率。
  4)選擇耐藥屏障較高,耐藥率低的藥物。
  具體到某一個(gè)體來說,應(yīng)該根據(jù)病情和具體情況選擇合適的藥物。
  如果病情很重、很急,當(dāng)然以先用抗病毒作用強(qiáng)的藥為好,爭(zhēng)取盡早控制病情;病毒水平很高的患者也以先用抗病毒作用強(qiáng)的藥為好,盡早抑制病毒復(fù)制,發(fā)生耐藥變異的幾率也會(huì)很低。問題是抗病毒作用強(qiáng)的藥價(jià)格較高,長(zhǎng)期用藥負(fù)擔(dān)太重,只能量力而為。如病毒水平較低也可選擇價(jià)格相對(duì)低廉的,如;阿德福韋酯。對(duì)于一些病情危重,經(jīng)濟(jì)條件又差的患者,拉米夫定因其抑制病毒相對(duì)較快,不良反應(yīng)小,價(jià)格又較低,也是可考慮的藥物。
  像一些在校大學(xué)生,由于沒有條件注射干擾素,所以選擇了核苷(酸)類藥物抗病毒。這類患者由于面臨著畢業(yè)后找工作的現(xiàn)實(shí),有些單位要求肝功能正常,甚至要求病毒定量陰性或者“小三陽”。這樣就可以考慮選擇降病毒相對(duì)較快,而e抗原轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高,價(jià)格又不是十分昂貴的替比夫定來抗病毒。
  因此,并不是對(duì)所有患者都是最貴的就是最好的,而是最適合自己的才是最好的。當(dāng)然我們還是建議,對(duì)于需不需要抗病毒,選擇什么樣的藥物抗病毒這樣的大問題,您最好還是把自己的詳細(xì)情況與醫(yī)師充分交流,共同確定治療方案。
 ?。?)核苷(酸)類藥和干擾素能互換使用嗎
  1)干擾素治療失敗后還能改用核苷(酸)類藥嗎:回答是肯定的。但要區(qū)分兩種不同的情況。其一是干擾素治療無效,HBV DNA未陰轉(zhuǎn)或未下降,且肝功能持續(xù)波動(dòng),這種情況應(yīng)馬上改用核苷(酸)類藥物治療。另一種情況是雖然HBV DNA無任何改善,但肝功能正常,可以停用干擾素治療,并密切觀察肝功能的變化。若肝功能一直正常,則可以暫時(shí)不用抗病毒藥物。同時(shí)臨床應(yīng)用也觀察到,尚有少數(shù)此類患者在停用干擾素治療后的1~2年內(nèi),HBV DNA可以陰轉(zhuǎn),這可能是所謂的干擾素的“后續(xù)效應(yīng)”。假如停用干擾素一段時(shí)間后,又出現(xiàn)肝功能波動(dòng)且達(dá)到治療的適應(yīng)證時(shí),可改用核苷(酸)類藥物治療。
  2)核苷(酸)類藥能改干擾素嗎:慢性乙型肝炎不是一種能短期治愈的疾病,核苷(酸)類藥只是抑制了病毒復(fù)制過程的一個(gè)環(huán)節(jié),并沒有完全清除病毒,停藥后乙肝病毒往往會(huì)再次活躍復(fù)制。所以在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi),是需要繼續(xù)維持治療的。
  有部分人在開始使用核苷(酸)類藥物時(shí)對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,使用過程中又想換用干擾素治療,這種想法可以理解,但實(shí)際行動(dòng)起來卻相當(dāng)困難,要根據(jù)具體情況來定。
  a.原發(fā)無應(yīng)答:使用核苷(酸)類藥物3個(gè)月到半年時(shí)間,病毒下降不明顯,考慮該核苷(酸)類藥物療效差。這種情況一般可改用另一種抗病毒效果較好的核苷(酸)類藥物。當(dāng)然,如果患者不希望再用核苷(酸)類藥物,可以試用干擾素。
  b.耐藥后的補(bǔ)救治療:就是說開始使用核苷(酸)類藥物有效果,但之后由于病毒變異,病毒載量再次升高或者肝功能異常等。對(duì)于這種情況,可以按照治療路線圖(本章第十節(jié)有詳細(xì)講述)概念加用其他核苷(酸)類藥物,但是如果患者堅(jiān)決拒絕使用核苷(酸)類藥物,可以在醫(yī)師指導(dǎo)下使用干擾素。
  c.其他情況:對(duì)于那些已經(jīng)取得較好抗病毒效果,但尚未達(dá)到治療終點(diǎn)者,不建議更換為干擾素,應(yīng)當(dāng)繼續(xù)服用核苷類藥物。若患者執(zhí)意停用核苷(酸)類藥物,或因其他各種原因已停藥,應(yīng)密切觀察患者肝功能及乙肝病毒的復(fù)制情況。若肝功能持續(xù)穩(wěn)定在正常范圍,可以暫不考慮抗病毒,若肝功能出現(xiàn)異常,轉(zhuǎn)氨酶升高到正常值兩倍以上的,可以使用干擾素抗病毒,但同時(shí)一定要注意肝臟炎癥反應(yīng)的程度,特別是膽紅素的情況。
  所以綜合來看,可使用核苷(酸)類藥物后再換用干擾素抗病毒,但是要注意掌握好時(shí)機(jī)。
 ?。?)為什么不能隨便停藥:要弄清楚這個(gè)問題還得從乙肝病毒(HBV)的復(fù)制周期說起,慢性HBV感染后在肝細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)了cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀DNA),這是HBV的“老祖宗”,是病毒復(fù)制的模板。cccDNA的壽命很長(zhǎng),核苷(酸)類藥物治療對(duì)它沒有作用。達(dá)到初步目標(biāo)中的“病毒檢不出”,意思是就目前檢測(cè)的靈敏性來說,血液中的病毒數(shù)減少到了能夠檢測(cè)到的病毒數(shù)之下,但不是說一個(gè)病毒也沒有了(如目前大部分實(shí)驗(yàn)室,每毫升血液中病毒低于300個(gè)拷貝就檢測(cè)不出來了),此時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA仍然存在,仍有很少數(shù)復(fù)制的病毒。這也是停藥后血清HBV DNA水平會(huì)很快升高,最終引起肝炎復(fù)發(fā)的原因。
  “大三陽”的患者如HBeAg還沒有轉(zhuǎn)換為抗HBe就停藥,很易復(fù)發(fā);抗HBe轉(zhuǎn)換后病情相對(duì)比較穩(wěn)定。繼續(xù)治療的時(shí)間越長(zhǎng),cccDNA自然衰減越多,復(fù)發(fā)的幾率就越小。
  “小三陽”患者感染的是變異毒株,無法像“大三陽”患者那樣確定停藥時(shí)間,所以治療終點(diǎn)難以界定。
  有人認(rèn)為大多數(shù)患者停藥后只是復(fù)發(fā),重新用藥不就行了,還有什么風(fēng)險(xiǎn)呢?其實(shí)不然,因?yàn)橥K幒?,病毒?fù)制再次活躍,肝臟病變會(huì)迅速加劇,肝組織炎癥壞死可能會(huì)更加廣泛,病情可能比治療前更重。尤其是肝硬化患者,因肝臟貯備功能有限,一旦病變急性活動(dòng),可能發(fā)生肝衰竭。
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