在使用拉米夫定、干擾素或是其他藥物治療乙肝過程中，有時(shí)獲得較為理想的療效，即病毒復(fù)制指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，肝功能恢復(fù)正常，但是好景不長，過了一段時(shí)間，病情再次反復(fù)，病毒指標(biāo)又轉(zhuǎn)陽，肝功能指標(biāo)又出現(xiàn)波動(dòng)，個(gè)別患者甚至出現(xiàn)病情惡化。這是怎么回事呢?原來這很可能是由于乙肝病毒發(fā)生變異帶來的結(jié)果。乙肝病毒是一種高變異病毒。病毒變異是十分常見的自然現(xiàn)象，所謂變異就是生物體為適應(yīng)環(huán)境變化和外來打擊，自身發(fā)生的外觀和結(jié)構(gòu)改變，目的是更好地隱蔽偽裝自己，逃避打擊。這就像同為青蛙，生活在樹上的叫樹蛙，外觀和樹皮一樣；生活在水田中的青蛙叫田雞，外觀顏色同稻田一樣；生物體總在變化，以使自己更好地適應(yīng)環(huán)境變化。乙肝病毒變異可以在慢性持續(xù)感染過程中隨時(shí)發(fā)生，又可能是自然變異；也可以是受人體免疫應(yīng)答活疫苗接種，使病毒受到免疫壓力引起變異；也可以發(fā)生于各種抗病毒治療后，由于使用干擾素、拉米夫定等藥物而誘發(fā)病毒變異。乙肝病毒的4個(gè)開發(fā)讀框區(qū)：前S／S區(qū)、前C／C區(qū)、X區(qū)和P區(qū)均可以發(fā)生變異，并呈多樣性。前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生乙肝病毒e抗原陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達(dá)乙肝病毒e抗原，表現(xiàn)為乙肝“小三陽”。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T／G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低乙肝病毒e抗原合成。P基因變異主要見于POL／RT基因片段，在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸蛋氨酸天門冬氨酸天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株。S基因變異可導(dǎo)致隱匿性乙肝病毒感染，表現(xiàn)為血清乙肝病毒表面抗原陰性，但仍可有乙肝病毒低水平復(fù)制。
目前使用藥物導(dǎo)致乙肝病毒發(fā)生變異的情況主要表現(xiàn)在拉米夫定為代表的核苷類抗病毒藥物以及干擾素身上。 1使用拉米夫定誘發(fā)病毒變異的處理隨用藥時(shí)間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14％、38％、49％和66％)，從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒DNA和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(例如阿德福韋或恩替卡韋)并重疊用藥1～3個(gè)月；也可使用α干擾素或長效干擾素(建議重疊用藥1～3個(gè)月)。停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前無拉米夫定耐藥，停藥后出現(xiàn)病毒指標(biāo)再次轉(zhuǎn)陽，這時(shí)可再用拉米夫定治療，或其他核苷(酸)類似物治療。如無禁忌證，亦可用α干擾素治療。
2使用干擾素誘發(fā)病毒變異的處理對普通α干擾素治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通α干擾素治療仍可獲得療效，亦可換用其他普通干擾素α亞型、或長效干擾素(PegIFNα2a)或核苷(酸)類似物治療。經(jīng)過規(guī)范的普通α干擾素治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通α干擾素治療的療效很低，可改用長效干擾素(PegIFNα2a)或核苷(酸)類似物治療。
