抗病毒治療方案

    根據(jù)抗病毒治療的適應(yīng)證,在充分了解干擾素或核苷(酸)類(lèi)似物的主要作用及不良反應(yīng)后,方可開(kāi)始抗病毒治療。治療終點(diǎn)為HBVDVA獲得完全應(yīng)答、ALT復(fù)常及HBeAg血清轉(zhuǎn)換。因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有嚴(yán)格的研究證據(jù)表明核苷(酸)類(lèi)似物聯(lián)合干擾素治療能提高療效,所以《防治指南》沒(méi)有推薦這兩種藥物聯(lián)合治療,但是據(jù)調(diào)查有些醫(yī)療單位,聯(lián)合用藥在臨床觀察中可提高抗病毒療效。因此,聯(lián)合用藥的方案還有待進(jìn)一步的研究。
  
  臨床醫(yī)師應(yīng)在治療前認(rèn)真評(píng)估患者的肝病狀況,病毒復(fù)制狀況,患者的經(jīng)濟(jì)承受能力,除外禁忌證,注意合并癥,根據(jù)《防治指南》十七抗病毒治療的推薦意見(jiàn),結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)為患者制訂正確、可行的治療方案。
  
  《防治指南》的抗病毒治療推薦意見(jiàn)為:
  
  (一)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者
  
  對(duì)慢性HBV攜帶者,應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查,如肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4,或≥G2炎癥壞死者,需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做組織學(xué)檢查者,建議暫不進(jìn)行治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類(lèi)攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查,一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN,且同時(shí)HBVDNA陽(yáng)性,可用IFNα或核苷(酸)類(lèi)似物治療。
  
  (二)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者
  
  對(duì)于HBVDNA定量≥1×105拷貝/毫升,ALT水平≥2×ULN者,或ALT<2×ULN,但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4,或≥G2炎癥壞死者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療??筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿,選用(IFN)α(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或核苷(酸)類(lèi)似物治療。對(duì)HBVDNA陽(yáng)性但低于1×105拷貝/毫升者,經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月,HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰,且ALT異常,則應(yīng)抗病毒治療。
  
  1.普通IFNα500MU(可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量),每周3次或隔日1次,皮下或肌內(nèi)注射,一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答,為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答者,可改用其他抗病毒藥物。
  
  2.PegIFNα2a180μg,每周1次,皮下注射,療程1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。
  
  3.拉米夫定100mg,每日1次口服。治療1年時(shí),如HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限,ALT復(fù)常,HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗HBe者,建議繼續(xù)用藥,直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月),仍保持不變者可以停藥,但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。
  
  4.阿德福韋酯10mg,每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
  
  5.恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg),每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
  
  (三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者
  
  HBVDNA定量≥1×104拷貝/毫升,ALT水平≥2×ULN者,或ALT<2×ULN,但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4,或G2炎癥壞死者,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于難以確定治療終點(diǎn),因此,應(yīng)治療至檢測(cè)不到HBVDNA(PCR法),ALT復(fù)常。此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高,療程宜長(zhǎng),至少為1年。因需要較長(zhǎng)期治療,最好選用IFNα(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類(lèi)似物治療。對(duì)達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者,則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化,如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性,且ALT異常,也應(yīng)考慮抗病毒治療。
  
  1.普通IFNα5MU,每周3次或隔日1次,皮下或肌內(nèi)注射,療程至少1年。
  
  2.PegIFNα2a180μg,每周1次,皮下注射,療程至少1年。
  
  3.阿德福韋酯10mg,每日1次口服,療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測(cè)3次(每次至少間隔6個(gè)月)HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥。
  
  4.拉米夫定100mg,每日1次口服,療程至少1年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯。
  
  5.恩替卡韋0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg),每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。
  
  (四)代償期乙型肝炎肝硬化患者
  
  HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥105拷貝/毫升,HBeAg陰性者為HBVDNA≥104拷貝/毫升,ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。
  
  1.拉米夫定100mg,每日1次口服。無(wú)固定療程,需長(zhǎng)期應(yīng)用。
  
  2.阿德福韋酯10mg,每日1次口服。無(wú)固定療程,需長(zhǎng)期應(yīng)用。
  
  3.干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能,應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要,宜從小劑量開(kāi)始,根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。
  
  (五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者
  
  治療指征為HBVDNA陽(yáng)性,ALT正?;蛏?。治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制,改善肝功能,以延緩或減少肝移植的需求。但抗病毒治療不能延緩疾病進(jìn)展,本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭,因此,屬禁忌證。
  
  對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者,在其知情同意的基礎(chǔ)上,可給予拉米夫定治療,以改善肝功能,但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異,應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物。
  
  (六)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者
  
  對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽(yáng)性者,即使HBVDNA陰性和ALT正常,也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定,每日100mg,化療和免疫抑制劑治療停止后.應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間。對(duì)拉米夫定耐藥者,可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物。核苷(酸)類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā),甚至病情惡化,應(yīng)十分注意。
  
  (七)肝移植患者
  
  對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者,應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定,每日100mg口服,術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG,術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800U,以后每周800U),并根據(jù)抗HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗HBs谷值濃度至少大于100~150mU/ml,術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mU/ml),但理想的療程有待進(jìn)一步確定。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物。
  
  (八)其他特殊情況的處理
  
  1.普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者,再次應(yīng)用普通IFNα治療的療效很低。可試用PegIFNα2a或核苷(酸)類(lèi)似物治療。
  
  2.強(qiáng)化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFNα,連續(xù)2~3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對(duì)此療法意見(jiàn)不一,因此不予推薦。
  
  3.應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變,出現(xiàn)“反彈”,建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物,并重疊1~3個(gè)月或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定;也可使用IFNα(建議重疊用藥1~3個(gè)月)。
  
  4.停用核苷(酸)類(lèi)似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無(wú)拉米夫定耐藥,可再用拉米夫定治療,或其他核苷(酸)類(lèi)似物治療。如無(wú)禁忌證,亦可用IFNα治療。
  
  (九)兒童患者
  
  12歲以上慢性乙型肝炎患兒,其普通IFNα治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似,劑量為3~6MU/m2,最大劑量不超過(guò)10MU/m2。在知情同意的基礎(chǔ)上,也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療。
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