目前，臨床上常用的主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，另外，還有抗病毒作用的中藥制劑。
?。?）干擾素：干擾素是1957年發(fā)現(xiàn)的，問世已有50多年。它是人體受到病毒侵襲時(shí)，自然產(chǎn)生出來(lái)的一種極微量的蛋白質(zhì)，是人體本身的抗病毒物質(zhì)。十多年前生產(chǎn)這種生物制品成本非常昂貴?，F(xiàn)在能成功用生物工程技術(shù)生產(chǎn)干擾素，為臨床應(yīng)用開辟了廣闊的前景。
1）干擾素是怎樣抗病毒的？干擾素是一種廣譜抗病毒藥，它并不能直接殺滅病毒，而是作用于細(xì)胞受體，誘導(dǎo)和激活細(xì)胞抗病毒蛋白分子基因，起到抑制病毒作用。通過誘導(dǎo)寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶，抑制病毒復(fù)制，同時(shí)，誘導(dǎo)其他抗病毒蛋白，以及激活自然殺傷細(xì)胞和抗原特異性T細(xì)胞，誘導(dǎo)和加強(qiáng)細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物抗原表達(dá)，促進(jìn)免疫應(yīng)答，抑制或殺滅細(xì)胞內(nèi)病毒，所以干擾素在抗病毒的同時(shí)還有免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。
2）目前市面上都有什么干擾素？各有什么特點(diǎn)？常用的有普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素兩種。普通干擾素價(jià)格低（從十幾元到幾十元，因生產(chǎn)廠家和劑量、劑型不同而不等），有十幾個(gè)品牌，每次使用300萬(wàn)單位～1000萬(wàn)單位，需每天或隔日肌內(nèi)注射；長(zhǎng)效干擾素均是進(jìn)口藥物，稱聚乙二醇干擾素，有派羅欣和佩樂能兩種，價(jià)格較昂貴（每支在960元到1340元不等），每周皮下注射1次。兩者相比，短效干擾素主要優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格低、不良反應(yīng)相對(duì)較小，而長(zhǎng)效干擾素的主要優(yōu)點(diǎn)是療效相對(duì)要好，使用較為方便，但價(jià)格高是其最大缺點(diǎn)。
3）干擾素抗乙肝病毒的療效如何？HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)普通干擾素–α（普通IFN-α）治療4～6個(gè)月后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為37%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為33%；有關(guān)HBeAg陰性患者的研究表明，治療后HBV DNA持久陰轉(zhuǎn)率僅為10%～47%（平均24%）。用長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素–α）治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，隨訪48周時(shí)為42%；HBeAg陰性患者治療48周后隨訪24周，HBV DNA< 2×104copies/ml的患者為43%，隨訪48周時(shí)為42%。
在使用聚乙二醇干擾素治療的患者中，治療之后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者，9%～11%可以出現(xiàn)表面抗原的轉(zhuǎn)陰，這也是目前認(rèn)為的“乙肝治愈標(biāo)準(zhǔn)”。
4）怎樣選擇干擾素？就療效來(lái)看，還是應(yīng)該首選聚乙二醇干擾素，因?yàn)橄鄬?duì)于普通干擾素來(lái)說(shuō)，其使用后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高，e系統(tǒng)轉(zhuǎn)換率高，應(yīng)答較為持久，復(fù)發(fā)率低。但有些患者因?yàn)槭芙?jīng)濟(jì)條件限制只能選擇普通干擾素，那么就盡量使用較大的劑量（500萬(wàn)單位），應(yīng)用較長(zhǎng)的療程，目前一般需一年以上。
?。?）核苷（酸）類似物：是一組高效的口服抗病毒藥物，服用方便，抗病毒作用明確，不良反應(yīng)較少。但因其作用原理是抑制HBV DNA多聚酶的活性，尚不能完全抑制和清除HBV復(fù)制的原始模板（HBVcccDNA），如過早停藥，易使病情復(fù)發(fā)；用久還會(huì)出現(xiàn)病毒變異，使藥物失去作用。
1）拉米夫定（lamivudine，LAM/LAV/3-TC）：每天口服1片（100mg），每月治療費(fèi)用300多元。可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高。長(zhǎng)期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。
隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高（第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%和66%），從而限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。
2）阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）：每天口服1片（10mg），每月費(fèi)用約300～600元（進(jìn)口）。在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，應(yīng)用1年、2年、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000 copies/ml）分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%，其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%；治療HBeAg陰性者1年、2年、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%。本藥對(duì)拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每天10mg劑量對(duì)腎功能影響較小，每天10mg，治療48～96周，有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，對(duì)應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。本藥適合于需長(zhǎng)期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
3）恩替卡韋（entecavir，ETV）：成人每天口服1片（0.5mg），每月費(fèi)用約1100元。能強(qiáng)效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定，對(duì)發(fā)生病毒YMDD變異者，需將劑量提高至每天1mg。對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。在目前4種藥物中抗病毒力量較強(qiáng)，耐藥發(fā)生較低。
4）替比夫定（tebivudine，L-dT）：每天1片（600mg）口服，每月費(fèi)用約700元。抑制乙肝病毒復(fù)制，替比夫定比拉米夫定更有效，對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，其1年、2年HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為60%和54%；ALT復(fù)常率77%和67%。對(duì)HBeAg陰性患者，1年、2年HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為88%和79%；ALT復(fù)常率74%和75%。耐藥率低于拉米夫定，但與拉米夫定有交叉耐藥。治療1年、2年時(shí)，耐藥率：在HBeAg陽(yáng)性患者分別為4.4%和21.6%，HBeAg陰性患者2.7%和8.6%。
替比夫定耐受性良好，安全性較好，是目前上市的核苷（酸）類藥物中唯一的妊娠B級(jí)藥物（動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)妊娠安全）。
（3）抗病毒作用的中藥：按傳統(tǒng)的中醫(yī)理論，感染的肝炎病毒，被稱為邪氣，病毒性肝炎患者免疫功能失調(diào)，稱為正氣不足，所以扶正祛邪是治療病毒性肝炎的總則。
已證實(shí)許多中草藥具有抗乙肝病毒的作用，清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀的中藥，如云南苦味葉下珠和廣西苦味葉下珠、天花粉、苦參、山豆根、虎杖、蒲公英、大青葉、板藍(lán)根、紫草、連翹、大黃、丹參、生地、丹皮、赤芍、草河車、茵陳、地耳草、郁金、土茯苓、白茅根等有抗乙肝病毒的作用。
但目前研究較多，作用較為肯定的仍然是云南苦味葉下珠和廣西苦味葉下珠、天花粉、山豆根、苦參、虎杖，且聯(lián)合用藥比單味藥物的抗病毒作用更強(qiáng)。
臨床上應(yīng)用的氧化苦參堿注射液，山豆根注射液均為中藥制劑，有一定的抗病毒作用，可作為臨床抗乙、丙肝病毒的輔助或補(bǔ)充用藥。
另外，近年來(lái)，藏藥中的抗病毒作用也被發(fā)現(xiàn)，如肝能滴丸，就是從藏藥波棱瓜子中提取的有效成分制成的，臨床實(shí)踐證明也有一定的抗病毒作用。
（4）干擾素及核苷（酸）類似物哪個(gè)更好，該如何選擇：這個(gè)問題幾乎是專科醫(yī)師每天都要回答的，困擾著許多需要抗病毒的患者，也是需要醫(yī)師花費(fèi)心血，好好結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)的。
的確，這兩大類抗病毒藥各有特點(diǎn)：
干擾素療效可，療程明確，停藥復(fù)發(fā)率較低，不會(huì)出現(xiàn)病毒變異耐藥；但要注射應(yīng)用，且往往需一年以上，初期副作用明顯，需進(jìn)行密切觀察。
口服核苷（酸）類藥服用方便，病毒抑制速度較快，對(duì)身體狀況及年齡要求低，副作用輕。但治療終點(diǎn)難達(dá)到，停藥復(fù)發(fā)率高，治療期間易出現(xiàn)病毒變異，導(dǎo)致治療失敗，而聯(lián)合用藥及長(zhǎng)期用藥患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且需停藥后方可妊娠。
因此，對(duì)每位患者而言，需結(jié)合具體年齡、身體狀況、婚育情況、經(jīng)濟(jì)條件、工作性質(zhì)、病情演變速度、治療配合情況等多方面因素考慮。
一般來(lái)說(shuō)，年輕，身體條件好，治療依從及耐受性好，尚未生育，工作相對(duì)穩(wěn)定的初治患者多選擇應(yīng)用干擾素治療，條件好的可選擇長(zhǎng)效干擾素。
而年齡較大，身體狀況較差，不需考慮生育的，工作條件不穩(wěn)定，注射不方便的或難以耐受干擾素副作用的，則多選擇口服抗病毒藥。
【典型病例1】 王某，男，23歲，未婚，因發(fā)現(xiàn)澳抗陽(yáng)性10年，肝功能異常1年住院，因大學(xué)已畢業(yè)，工作穩(wěn)定，要求進(jìn)行較全面治療。一年前因轉(zhuǎn)氨酶升高至120單位，在當(dāng)?shù)貞?yīng)用多種保肝降酶藥，但往往一停藥，就會(huì)再次異常。入本院后查其為大三陽(yáng)，HBV DNA 5.6×107copies/ml，也無(wú)肥胖、飲酒及其他病史，故應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素180μg進(jìn)行治療，每周一次，同時(shí)前三個(gè)月聯(lián)合應(yīng)用胸腺素α11.6mg，皮下注射，每周2次。經(jīng)治療患者肝功能于半年后正常，堅(jiān)持治療至10個(gè)月時(shí)復(fù)查，其HBV DNA陰轉(zhuǎn)，大三陽(yáng)轉(zhuǎn)為小三陽(yáng)，繼續(xù)鞏固治療半年后停藥。現(xiàn)停藥后近2年，仍保持上述情況。
【醫(yī)師評(píng)述】 患者經(jīng)歷了10年的免疫耐受狀態(tài)，近1年開始進(jìn)入免疫清除階段，在無(wú)其他因素導(dǎo)致肝功能異常情況下，轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍，且身體無(wú)其他疾病，尚未結(jié)婚生育，工作較穩(wěn)定，故選擇干擾素較合適。又加之家庭條件較好，應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合胸腺素治療，本人對(duì)抗病毒有充分認(rèn)識(shí)，配合好，最終取得理想效果。
【典型病例2】 洪某，男，22歲，剛畢業(yè)大學(xué)生，因發(fā)現(xiàn)澳抗陽(yáng)性8年，乏力、肝功能異常一周住院?；颊甙肽陙?lái)因臨近畢業(yè)，學(xué)習(xí)較勞累，1周前感乏力，轉(zhuǎn)氨酶升高至480單位，因2個(gè)月后面臨錄取單位體檢，要求制定適宜治療方案。無(wú)其他病史。入本院后查其為大三陽(yáng)，HBV DNA 7.3×105copies/ml，選用替比夫定，每天1片治療，同時(shí)進(jìn)行積極的靜脈及口服聯(lián)合保肝降酶治療。經(jīng)治療肝功能于1個(gè)月后正常，6周時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)。帶口服保肝降酶藥及替比夫定出院，順利通過體檢。
【醫(yī)師評(píng)述】 患者因勞累出現(xiàn)肝功能異常，現(xiàn)大學(xué)剛剛畢業(yè)，面臨新的工作單位的體檢，較為繁忙、奔波的工作，且父母家在外地，要住單位集體宿舍。核苷（酸）類口服抗病毒藥是較好選擇，考慮抗病毒力度，e系統(tǒng)轉(zhuǎn)換率，及其經(jīng)濟(jì)承受能力，應(yīng)用替比夫定治療。出院后其順利通過單位體檢，肝功能多次檢查均正常，HBV DNA陰轉(zhuǎn)，因現(xiàn)用藥時(shí)間僅半年，尚未出現(xiàn)e系統(tǒng)轉(zhuǎn)化，仍需堅(jiān)持每天按時(shí)服藥，定期檢查。
