乙肝常用西藥:恩替卡韋臨床療效

    恩替卡韋在上市前曾經(jīng)舉行了目前為止最大規(guī)模的慢性乙肝試驗(yàn)。該試驗(yàn)首次直接對(duì)比了兩種抗病毒藥物:恩替卡韋和拉米夫定。通過(guò)臨床試驗(yàn)顯示,恩替卡韋對(duì)包括拉米夫定耐藥的3個(gè)患者亞群的治療均具有優(yōu)于拉米夫定的療效和耐藥性。同時(shí),恩替卡韋對(duì)初次接受治療的乙肝患者來(lái)說(shuō),是理想的一線藥物,它可在乙肝病毒復(fù)制過(guò)程中的全部3個(gè)階段起阻止作用。在兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中,恩替卡韋達(dá)到了所有主要的終點(diǎn)指標(biāo),在肝臟組織學(xué)改善、HBV病毒載量降至不可測(cè)水平(低于300copy/ml)以及ALT水平恢復(fù)正常方面均明顯優(yōu)于拉米夫定。這表明在肝病組織學(xué)方面,其臨床數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于口服抗病毒藥拉米夫定,且其安全性和耐受性與拉米夫定相近。
  
 ?。?)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎:一項(xiàng)關(guān)于恩替卡韋與拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的比較研究(ChangT.-T,etal.NEWENGL.J.MED.2006,354/10:1001-1010),作者將715例以前未用過(guò)核苷類似物且乙肝e抗原(HBeAg)陽(yáng)性的慢性乙肝患者隨機(jī)分組,分別給予恩替卡韋0.5mg,1次/d,或拉米夫定100mg,l次/d,至少治療52周。主要療效終點(diǎn)為治療48周時(shí)組織學(xué)改善(Knodell壞死炎癥評(píng)分至少減少2分,無(wú)纖維化出現(xiàn)),次要終點(diǎn)包括血清HBV-DNA水平降低、HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換,以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平恢復(fù)正常。
  
  結(jié)果:48周后,恩替卡韋組314例患者中有226例(72%)組織學(xué)獲得改善,拉米夫定組314例患者中有195例(62%)組織學(xué)改善(P=0.009)。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)測(cè)定血清HBV-DNA,恩替卡韋組中HBV-DNA降至不可測(cè)水平的患者明顯多于拉米夫定組(67%比36%,P<0.001),ALT水平降至正常者也多于拉米夫定組(68%比60%,P=0.02),48周時(shí)血清HBV-DNA與基線期相比的平均下降值,在恩替卡韋組大于拉米夫定組(6.9log10copy/ml比5.4log10copy/ml,P<0.001)。恩替卡韋組21%患者和拉米夫定組18%患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(P=0.33)。未發(fā)現(xiàn)病毒對(duì)恩替卡韋耐藥情況。這兩種藥的安全性相似。
  
  以上研究可見:在HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者中,恩替卡韋對(duì)組織學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)的改善率顯著高于拉米夫定。這兩種藥的安全性相似。未發(fā)現(xiàn)病毒對(duì)恩替卡韋耐藥的證據(jù)。
  
 ?。?)HBeAg陰性慢性乙型肝炎:一項(xiàng)關(guān)于恩替卡韋與拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的比較研究(LaiC.-L,etal.NEWENGL.J.MED.2006,354/10:1011-1020),作者將以前未用過(guò)核苷類似物且乙肝e抗原(HBeAg)陰性的慢性乙肝患者隨機(jī)分組,分別給予恩替卡韋0.5mg,每天1次,或拉米夫定100mg,每天1次,至少治療52周。主要療效終點(diǎn)為治療48周時(shí)組織學(xué)改善(Knodell壞死炎癥評(píng)分至少減少2分,無(wú)纖維化出現(xiàn)),次要終點(diǎn)包括血清HBV-DNA水平降低、以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平恢復(fù)正常。
  
  結(jié)果:治療48周后,恩替卡韋組296例中208例(70%)有明顯組織學(xué)改善,拉米夫定組287例中有174例(61%)有組織學(xué)改善(P=0.01)。恩替卡韋組中HBV-DNA降至不可測(cè)水平的患者明顯多于拉米夫定組(90%比72%,P<0.001),血清ALT水平降至正常者也多于拉米夫定組(78%比71%,P=0.045)。
  
  48周時(shí)血清HBV-DNA與基線期相比的平均下降值,在恩替卡韋組大于拉米夫定組(5.01og10copy/ml比4.5log10copy/ml,P<0.001)。未發(fā)現(xiàn)HBV對(duì)恩替卡韋耐藥的證據(jù)。兩組間的安全性和不良反應(yīng)相似。結(jié)論:在未用過(guò)核苷類似物治療的HBeAg陰性的慢性乙肝患者中,治療48周后,恩替卡韋組的組織學(xué)改善率、病毒學(xué)有效率和ALT水平恢復(fù)率均高于拉米夫定組。這兩種藥的安全性相似,未發(fā)現(xiàn)HBV對(duì)恩替卡韋耐藥的證據(jù)。
  
 ?。?)拉米夫定治療失效的慢性肝炎病人:采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法,選擇拉米夫定治療失效的慢性肝炎病人145例[姚光弼,等.肝臟,2005,10(1):2-4],按4∶1比例隨機(jī)分為恩替卡韋組116例,安慰劑組29例,完成為期12周的治療后,檢測(cè)血清HBV-DNA水平、HBeAg和肝臟生化功能的變化。結(jié)果:恩替卡韋組在開始治療后即有顯著的抗病毒效果,一直至治療結(jié)束。用聚合酶鏈反應(yīng)定量法檢測(cè)病人HBV-DNA的平均下降幅度,恩替卡韋和安慰劑組分別為:4.30對(duì)數(shù)值(log10)和0.15對(duì)數(shù)值(log10),P值均<0.0001。在12周時(shí),用bDNA方法檢測(cè),兩組病人HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為74%和10%,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的復(fù)常率為71%和7%,兩組不良事件的發(fā)生率相當(dāng)(33%對(duì)28%),無(wú)1例發(fā)生藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
  
  結(jié)論:用恩替卡韋治療拉米夫定失效的病人12周,1.0mg/d劑量,在降低HBV-DNA水平和ALT復(fù)常方面明顯優(yōu)于安慰劑,且安全性良好。
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