患者李某,男性,45歲,保安工作,慢性乙肝20余年,HBeAg陽性,2005年6月15日查ALT為120單位/升,HBV DNA3×107拷貝/毫升,予拉米夫定0.1克口服,HBV DNA滴度逐步下降,至2005年年底HBV DNA<103拷貝/毫升。此后患者堅(jiān)持服藥,但因經(jīng)濟(jì)原因未按醫(yī)囑定期隨訪HBV DNA及肝功能。2006年11月,患者自覺疲勞感,查HBV DNA5×106拷貝/毫升,ALT為65單位/升,進(jìn)行檢測HBV基因,發(fā)現(xiàn)M204V/I、L181M位點(diǎn)耐藥,加服賀維力10毫克/日,治療24周,查HBV DNA轉(zhuǎn)陰,ALT正常,繼服半年,HBV DNA一直維持陰性,再次囑咐其定期隨訪檢查HBV DNA、肝功能,患者汲取上次不定期檢查的教訓(xùn),對醫(yī)生的吩咐很順從,每年定期數(shù)次隨訪。后經(jīng)兩藥聯(lián)合治療4年,HBV DNA一直維持陰性,ALT、AST均正常。
耐藥是核苷(酸)類似物抗病毒治療過程中普遍存在且不可避免的,隨著抗病毒治療時(shí)間的延長,耐藥率會逐漸升高。耐藥并不可怕,通過規(guī)范的抗病毒治療可以減少耐藥的發(fā)生,即使發(fā)生了耐藥,也可以得到很好的管理??膳碌氖悄退幇l(fā)生了,由于不定期檢查我們卻不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予對癥處理,這樣不僅加重病情而且對后續(xù)治療影響頗大。因此,在服用口服抗病毒藥物的時(shí)候,須每年數(shù)次定期隨訪HBV DNA及ALT、AST,必要時(shí)可進(jìn)行基因檢測確保在最早期對病毒基因耐藥進(jìn)行干預(yù),千萬不要等到感到有臨床不適才想到去醫(yī)院就診。
臨床上,基因變異是最先出現(xiàn)的,可通過檢測手段明確,如檢測到病毒基因耐藥,而不給予相應(yīng)的方案調(diào)整,就會上升為病毒學(xué)耐藥,即HBV DNA反跳,進(jìn)而發(fā)展為臨床耐藥,即ALT、AST異常,肝功能受損。對于耐藥,越早發(fā)現(xiàn)越早干預(yù),治療效果越好,最好能在基因耐藥時(shí)就加用與原治療方案無交叉耐藥的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療,防止病毒學(xué)及臨床耐藥的發(fā)生。一般拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋耐藥后加阿德福韋酯聯(lián)合治療,而阿德福韋酯耐藥加用拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋等一種藥聯(lián)合治療。
本例患者如果能夠在一開始就遵醫(yī)囑定期隨訪檢查的話,就不會等到臨床耐藥再加藥了,他日后的獲益會更多。目前,國內(nèi)上市的與其他核苷(酸)類似物均沒有交叉耐藥的口服抗病毒藥物主要有阿德福韋酯,它也是其他核苷(酸)類似物治療耐藥后的最佳挽救治療方案。此外,也有國際研究提出比耐藥后挽救治療更為積極的治療措施,就是將治療節(jié)點(diǎn)前移,不要在患者出現(xiàn)臨床耐藥了才加用阿德福韋酯,而是當(dāng)患者出現(xiàn)24周應(yīng)答不佳(HBV DNA未轉(zhuǎn)陰)時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療,越早加藥,遠(yuǎn)期獲益越多。