1新型干擾素的問世目前,治療乙肝最好的藥物仍為α干擾素。其有效率至多只有37%。療效不佳原因之一是人體內存在多種酶能破壞外來的藥物分子(包括外源性干擾素)。科學家因此設想,如果給干擾素披上一件“偽裝服”,使人體內的酶系統(tǒng)無法識別其為外來物質而加以消滅,這樣可能大大提高干擾素的藥效。國外已經成功研制出“泡化干擾素”。原理是利用一種極普通的醫(yī)用高分子材料“聚乙二醇”與干擾素結合在一起,形成一種所謂“泡化藥物”(就像“膨化食品”一樣),即可大大提高干擾素的體內療效。英國、加拿大和美國的試驗表明,乙肝病人經注射“聚乙二醇化干擾素”至48周后60%的病人體內病毒顯示為陰性。由此可見此藥具有良好的抗病毒效果。體外研究證實,α干擾素結合的聚乙二醇分子越多,分子量越大,可延長其半衰期。聚乙二醇干擾素吸收進入血液后,代謝速度緩慢,半衰期(藥物分解期,俗稱“藥效”)為40~100小時,而普通干擾素僅為4小時左右。在用藥168小時后,聚乙二醇干擾素仍能維持較高的血濃度,因此可以每周1次給藥,故稱之為長效干擾素。復合干擾素是將已知的11種亞型α干擾素各位點上出現(xiàn)頻率最高的氨基酸進行重新組合產生出的干擾素。復合干擾素所具有的抗病毒活性、抗增殖活性、自然殺傷細胞激活作用和誘導細胞因子的作用比其他干擾素強,目前已開始在臨床使用。
2抗病毒方案的進一步完善抗病毒治療是乙肝治療的核心,目前認為抗病毒最佳方案是聯(lián)合治療及序貫治療,單一使用干擾素或拉米夫定等藥物,療效有限,抗病毒藥物聯(lián)合免疫調節(jié)劑,或是兩種以上抗病毒藥物聯(lián)合使用,有望提高療效。拉米夫定與α干擾素序貫治療(先單一使用拉米夫定8周,繼而用α干擾素治療16周),血清HBe轉換率,比單一使用拉米夫定或單一使用干擾素提高10%~20%。國內外一些臨床試驗研究表明,拉米夫定聯(lián)合阿德福韋,拉米夫定聯(lián)合泛昔洛韋;干擾素聯(lián)合胸腺肽α1等,都可以不同程度地提高抗病毒效應。
3新型核苷類抗病毒藥即將上市國外開發(fā)的新型核苷類抗乙型病毒性肝炎藥物阿德福韋、恩替卡韋、克拉夫定已在國內外進行了二三期臨床試驗。國外的臨床研究資料表明,這些新藥能有效地抑制乙肝病毒DNA的復制,使乙肝病毒DNA滴度迅速降低。國內一期研究結果顯示,在健康中國志愿者中口服阿德福韋片劑的安全性、耐受性良好;10mg劑量下,未觀察到腎功能損害;藥代動力學參數(shù)與國外研究結果相似。根據(jù)目前關于阿德福韋等的基礎和臨床研究資料,它們不僅能有效地抑制HBVDNA,而且對拉米夫定耐藥的變異株也有明顯的抑制作用,長期應用尚未報道出現(xiàn)與阿德福韋等新藥耐藥相關的病毒變異,因此,它們可能是有效的抗乙肝病毒藥物,具有廣闊的應用前景。
4治療型乙肝疫苗的研發(fā)。我國首支治療性乙肝疫苗已研制成功,并進入臨床試驗,今后采用抗病毒與疫苗治療相結合的辦法將提高乙肝的治愈率,新疫苗濃度增加6倍。治療性乙肝疫苗主要有3種,即蛋白疫苗、DNA疫苗及多肽疫苗。經過3年的研制,蛋白型治療性乙肝疫苗已經獲得成功,該疫苗是將原來預防性疫苗的濃度增加6倍,同時改變佐劑研發(fā)而成,該疫苗已通過多次試驗,已被批準進入臨床試驗。采用該治療性疫苗與抗病毒相結合的方法將大大提高乙肝的治愈率。其他兩種疫苗研制成功估計仍需5~6年時間。
5乙肝的基因治療進入試驗階段?;蛑委熓怯谜;蛞吧突蛐U蛑脫Q致病因子的一種分子生物學水平的治療方法?;蛑委煱ǎ夯蛑脫Q、基因修正、基因修飾、基因滅活和基因疫苗等五大策略,基因滅活和基因疫苗是阻斷和抑制乙肝病毒基因復制和表達的重要手段?;蛑委煹牟襟E包括:目的基因的準備,受體細胞的培養(yǎng),載體選擇,將目的基因導入靶細胞等。目前乙肝的基因治療尚處于實驗室和臨床前期階段,進入實驗階段的乙肝基因治療包括:①核酶:它是一種天然存在于人體中的核糖核酸酶,目前正在試用于抑制基因的表達和病毒復制,體外研究表明它對于乙肝病毒DNA有一定抑制作用。②反義硫代寡核苷酸:它可以特異地與乙肝病毒核糖核酸結合,從而導致病毒核糖核酸翻譯停止或降解。③干擾蛋白:在細胞內合成干擾蛋白,目的是特異地干擾病毒蛋白功能,阻止病毒蛋白合成。目前乙肝的基因治療遠未達到正式投放市場,推廣使用的程度。
6中藥制劑的研發(fā)。中藥甘草主要成分是甘草甜素、甘草酸和甘草次酸,由甘草有效化學成分研發(fā)的強力新C和甘利欣等,具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能,降低轉氨酶的作用,近期國外研究證實甘草制劑還有抗肝纖維化作用,長期使用可以防止肝硬化發(fā)生。從中藥山豆根、苦豆子、苦參中提取的生物堿(苦參堿)能夠降低轉氨酶,并具有提高血清白蛋白、降低球蛋白的作用。
7.抗肝纖維化發(fā)展。肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展,必然經過的中間階段。慢性乙肝病毒感染所致的肝損害可引起纖維化、肝硬化并導致腹水、肝昏迷及食管胃底靜脈曲張破裂出血等一系列嚴重并發(fā)癥。更為嚴重的是,乙肝所致的肝硬化及乙肝病毒本身可導致原發(fā)性肝癌。根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論及多年的臨床實踐,中藥復方鱉甲及冬蟲夏草制劑、復方丹參制劑、復方桃仁制劑等,通過一系列實驗研究證明均能有良好的抗纖維化作用。其抗纖維化機制在于抑制肝星狀細胞的活化、促進其凋亡,減少膠原的沉積,提高膠原酶的活性,并且有證據(jù)顯示它們可以抑制肝臟癌前病變的發(fā)生。在臨床研究中,通過隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗,證實了它們對慢性乙肝所引起的肝纖維化和早期肝硬化有良好的治療作用。