目前治療乙肝尚無能夠根治性的特效藥物問世,治療的最佳策略是以抗病毒為核心,以抗肝纖維化、免疫調(diào)整及保肝護(hù)肝等為輔助的聯(lián)合治療,基于乙肝病毒的生物特點(diǎn)及慢性肝炎肝臟損害病理情況,決定了乙肝治療必須循序漸進(jìn)地打好“持久戰(zhàn)”,任何“畢其功于一役”的做法都是不客觀的、不可取的。
1目前尚無根除乙肝病毒的靈丹妙藥問世,藥物雖多,僅能起到對乙肝病毒的抑制作用,只有長期用藥,使病毒長期被抑制、復(fù)制環(huán)節(jié)逐漸被破壞,才有可能徹底清除乙肝病毒治療乙肝的目的是:清除病毒、抑制肝臟炎癥和恢復(fù)肝功能,防止進(jìn)展為肝硬化和減少肝癌發(fā)生,其中徹底清除乙肝病毒是治療的關(guān)鍵,只有乙肝病毒被徹底消滅,人體肝臟方能得到長治久安,遺憾的是迄今為止尚無特效的根治乙肝病毒的藥物問世,各種抗病毒藥物只能起到抑制病毒的作用,要想殺滅病毒,尚難實(shí)現(xiàn)。乙肝病毒感染肝細(xì)胞后,不完整的雙鏈脫氧核糖核酸進(jìn)一步形成雙鏈脫氧核糖核酸,進(jìn)入細(xì)胞核,形成cccDNA,它成為復(fù)制乙肝病毒的原始模板,以此模板為源泉,不斷復(fù)制形成新的有感染能力的成熟病毒顆粒釋放入血,目前抗病毒藥物只能抑制乙肝病毒復(fù)制,從而緩解炎癥活動(dòng),對整合的病毒無作用,對肝細(xì)胞核內(nèi)乙肝病毒cccDNA無作用,一旦停藥,cccDNA又重新成為病毒復(fù)制的模板。目前抗病毒治療的策略是從多靶點(diǎn)入手切斷乙肝病毒復(fù)制途徑,如抑制病毒核酸多聚酶、抑制病毒cccDNA的生成、抑制病毒mRNA的生成、結(jié)合病毒外殼抗原、整合和清除過多的抗原;另一方面增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,如激活NK、LAK細(xì)胞、激活抗原特異的B細(xì)胞等,改善宿主的抗病毒狀態(tài)。拉米夫定是目前較為公認(rèn)有效的抗病毒藥物,該藥使用4周便可使乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)水平減少,甚至于陰轉(zhuǎn),但是短期使用對于乙肝病毒e抗原(HBeAg)的陰轉(zhuǎn)沒有太大幫助,因此主張使用拉米夫定應(yīng)長期堅(jiān)持,治療目標(biāo)是使乙肝病毒脫氧核糖核酸及e抗原都能夠陰轉(zhuǎn)。乙肝病毒“潛伏”極深、頑固不化、狡猾善變,針對這樣的病毒需要多種藥物聯(lián)合使用,從不同方向和角度,多管齊下,窮追猛打,堅(jiān)持不懈,方能奏效。乙肝病毒在血清中的半衰期約24小時(shí),每天從肝中釋放的病毒約1千億,乙肝病毒感染肝細(xì)胞的半衰期為10~100天,藥物療程太短,不利于有效的抗病毒,應(yīng)長期聯(lián)合用藥以達(dá)到徹底清除病毒的目的。
2絕大多數(shù)患者機(jī)體本身由于免疫麻痹、免疫耐受、基因特點(diǎn),往往使各項(xiàng)治療得不到回應(yīng),治療尚需耐心等待時(shí)機(jī),只有少數(shù)患者處于最佳的治療時(shí)機(jī)我國乙肝病例多來自于家族性垂直傳播,具有血緣關(guān)系的代代相傳的特點(diǎn)。乙肝患者實(shí)際在年幼時(shí)(有的在母體懷孕時(shí)已有宮內(nèi)感染)即感染上了乙肝病毒,感染病毒成為慢性病毒攜帶者,往往是由于基因和種族特點(diǎn)所決定的,基因和種族特點(diǎn)決定乙肝的易感性,也決定了乙肝的長期性,幼小時(shí)感染乙肝病毒,機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育和建設(shè)不健全,無法識別病毒,乙肝病毒長驅(qū)直入,入侵人體肝臟,并且逐漸和肝細(xì)胞發(fā)生整合,機(jī)體高度的免疫耐受狀態(tài)以及乙肝病毒脫氧核糖核酸和肝細(xì)胞發(fā)生的多處基因整合,決定了乙肝治療的困難性和艱巨性,目前有效的抗病毒藥物有可能對于血清中的乙肝病毒有清除、消滅作用,但是細(xì)胞內(nèi)整合的病毒基因始終在復(fù)制、表達(dá),所以乙肝病毒的反跳、復(fù)發(fā)極為常見。目前認(rèn)為乙肝抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)是肝臟炎癥出現(xiàn),轉(zhuǎn)氨酶水平升高4~5倍之時(shí),可是對于1億多乙肝現(xiàn)癥感染的患者來說,符合這種情況的人很少。
3被乙肝病毒損害的肝組織,需要長時(shí)間的修復(fù),方能恢復(fù)正常,這項(xiàng)重建“家園”的工作,需要4個(gè)月以上的時(shí)間慢性乙肝患者的肝臟組織反復(fù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng),肝細(xì)胞的損害在所難免,肝細(xì)胞可以發(fā)生碎屑樣壞死,甚至于橋樣壞死及纖維間隔形成,此時(shí),即便是使用最為特效的治療藥物,使病變終止,所有這些肝組織的病理改變的修復(fù)也需4個(gè)月以上的時(shí)間方能完成;肝臟雖然具有其他臟器無法比擬的再生和恢復(fù)能力,但是,乙肝病毒不斷的復(fù)制,肝臟組織炎癥活動(dòng)難以停止,肝臟組織再生能力再強(qiáng),也難以趕上肝細(xì)胞被破壞的速度,乙肝病毒在血清中的半衰期約24小時(shí),每天從肝中釋放的病毒約1千億,乙肝病毒感染肝細(xì)胞的半衰期為10~100天,藥物療程太短,不利于有效的抗病毒,應(yīng)長期聯(lián)合用藥以達(dá)到徹底清除病毒的目的。
4慢性乙肝患者往往都伴隨不同程度的肝纖維化,抗肝纖維化治療,就是將長期反復(fù)炎癥損害造成的廣泛纖維化組織逐漸降解、軟化,這如同要溶解整個(gè)冬天塵封的冰雪,不能一蹴而就慢性乙肝的整個(gè)發(fā)展過程與纖維結(jié)締組織的增生有密切關(guān)系,隨著乙肝慢性化程度的加深,肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性增加,膠原組織大量形成,向肝小葉內(nèi)伸展,侵入肝實(shí)質(zhì),在匯管區(qū)靠攏,形成纖維間隔,肝血循環(huán)被破壞,肝細(xì)胞變性壞死,再生肝結(jié)節(jié)形成,達(dá)到肝硬化程度,因此阻斷肝纖維化的形成和發(fā)展,也是防止病變向肝硬化發(fā)展的必然環(huán)節(jié),阻止肝臟組織纖維化主要從以下幾個(gè)方面入手:
(1)抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯。
(2)抑制膠原蛋白轉(zhuǎn)譯后的修飾。
(3)抑制膠原分泌。
(4)抑制前膠原膠原分子的交聯(lián)。
(5)增加膠原降解。
逆轉(zhuǎn)肝纖維化成功的標(biāo)志是:
?。?)有效控制了炎癥反應(yīng),抑制介質(zhì)對肝星狀細(xì)胞的活化;
?。?)調(diào)控肝星狀細(xì)胞,減少細(xì)胞外基質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄;
?。?)提高肝組織膠原酶活性及水平,促進(jìn)膠原組織的溶解和吸收。
完成以上各項(xiàng)治療目標(biāo),是一個(gè)相當(dāng)漫長的過程,這就注定了抗肝纖維化治療不可能一蹴而就,一般的抗纖維化治療方案,無論是中醫(yī)中藥還是西醫(yī)西藥,1個(gè)療程都在半年以上。
5目前正規(guī)的治療方案可以在短期內(nèi),將發(fā)病狀態(tài)的異常肝功恢復(fù)正常,達(dá)到臨床治愈水平。但是這種治愈水平往往只是暫時(shí)的,由于乙肝病毒沒有得到清除,病毒依然潛伏至深,沒過多久,病毒復(fù)制伴隨機(jī)體免疫異常,新一輪的炎癥活動(dòng)就會暴發(fā),肝炎的進(jìn)程呈現(xiàn)出此起彼伏,緩解和惡化交替出現(xiàn)的局面,病變最終向肝硬化方向演變肝炎活動(dòng)時(shí),常常表現(xiàn)出血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等肝功異?,F(xiàn)象,目前許多種不同的中西藥物都可能在較短時(shí)間內(nèi),將升高的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素恢復(fù)至正常,如甘利欣、肝炎靈、強(qiáng)力寧等注射液、中藥五味子制劑等,降低轉(zhuǎn)氨酶立竿見影;中藥制劑茵梔黃注射液、清開靈注射液、苦黃注射液等,降低血清高膽紅素也是非常靈驗(yàn),但是,這一切也只是解決了乙肝治療的一些表面的問題,對于乙肝的本質(zhì)問題(抗病毒治療)沒有太大觸動(dòng),肝功的暫時(shí)復(fù)常往往孕育著新一輪肝炎活動(dòng),乙肝病毒無休止的復(fù)制活動(dòng),最終會在機(jī)體免疫出現(xiàn)紊亂時(shí),喚起新的炎癥暴發(fā)。治療乙肝達(dá)到臨床治愈水平相對較易,而獲得徹底治愈極為困難,因此目前有關(guān)乙肝的療效標(biāo)準(zhǔn),尚沒有慢性乙肝徹底治愈的標(biāo)準(zhǔn)。根治乙肝尚需時(shí)日。
綜上所述,目前治療慢性乙肝尚不能依靠“速?zèng)Q戰(zhàn)”,需長期不懈地予以“持久戰(zhàn)”,力求用1年以上時(shí)間的聯(lián)合治療,取得較為持久的穩(wěn)定療效。