乙肝聯(lián)合治療與單藥治療哪個(gè)好
由于長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物單藥治療均可出現(xiàn)不同程度的耐藥，造成病情波動(dòng)，給患者帶來不利后果，因此提出了幾種抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到減少耐藥復(fù)發(fā)的目的。這時(shí)的治療方案即為聯(lián)合治療。
聯(lián)合治療的有效性以及安全性正在接受專家的論證，歸納為以下兩類意見。
第一類意見，認(rèn)為乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療的單藥治療優(yōu)于聯(lián)合用藥
拉米夫定長(zhǎng)期治療可延緩疾病進(jìn)展 持續(xù)抑制乙肝病毒（HBV）復(fù)制，是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。在諸多可以選擇的抗病毒藥物中，是否有證據(jù)證實(shí)現(xiàn)有藥物可以延緩疾病進(jìn)展。一項(xiàng)拉米夫定（賀普?。┐笠?guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照前瞻性研究證實(shí)，拉米夫定長(zhǎng)期治療可顯著延緩慢性乙肝病進(jìn)展（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。該研究納入651例慢性乙肝患者，研究時(shí)間為32（0～42）個(gè)月。3年的研究結(jié)果顯示，拉米夫定組患者僅7.8%出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而安慰劑組則有17.7%出現(xiàn)疾病進(jìn)展（P=0.001）。拉米夫定治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比降低了55%（HR=0.45）。此研究還證實(shí)，3年內(nèi)拉米夫定組僅3.9%的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌，而安慰劑組則有7.4%（P=0.047），拉米夫定治療使發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)比降低了51%（HR=0.49）。另一項(xiàng)對(duì)2 518例患者隨訪7年的回顧性研究也證實(shí)，拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙肝患者可顯著降低肝癌發(fā)生率（P<0.001）。
從循證醫(yī)學(xué)角度講，無論是干擾素還是其他核苷類似物都沒有大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究證實(shí)其可以延緩疾病進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生率。但是，無論是慢性乙肝還是早期肝硬化患者，諸多前瞻性和回顧性的研究已經(jīng)證實(shí)，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌發(fā)生率。
阿德福韋酯治療耐藥率低，長(zhǎng)期療效穩(wěn)定遞增 在阿德福韋酯（賀維力）兩項(xiàng)核心Ⅲ期臨床研究437和438中，主要終點(diǎn)為肝組織學(xué)改善，次要終點(diǎn)則包括了生化學(xué)改善（血清ALT復(fù)常）和病毒抑制（血清HBV-DNA下降）等。兩項(xiàng)研究顯示，在主要終點(diǎn)即肝組織學(xué)改善方面，阿德福韋酯的效果顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.05），其中，組織學(xué)改善的定義為Knodell炎癥壞死評(píng)分上升≥2分，并且Knodell纖維化評(píng)分沒有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者經(jīng)過1年治療，血清HBV-DNA下降到1000拷貝/毫升以下，72%（84/116例）獲得ALT復(fù)常。阿德福韋酯長(zhǎng)期治療后，觀察到顯著的肝組織學(xué)改善。等級(jí)評(píng)估顯示，與治療前肝活檢相比，阿德福韋酯治療240周后，患者炎癥壞死和纖維化病變的改善率分別達(dá)到73%和75%。在437研究中，阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的長(zhǎng)期療效同樣獲得證實(shí)。以肝組織學(xué)的指標(biāo)評(píng)估，阿德福韋酯治療5年時(shí)，67%的患者炎癥評(píng)分獲得顯著改善，60%的患者纖維化評(píng)分顯著改善。此外，437和438研究都證實(shí)阿德福韋酯長(zhǎng)期治療耐藥率低，這也確保了阿德福韋酯長(zhǎng)期療效穩(wěn)定遞增。
對(duì)慢性乙肝抗病毒治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 臨床治療中將會(huì)越來越多地采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法制定合理的成本-效果處方（成本-效果分析是通過對(duì)各種藥物治療方案的成本和效果的綜合分析，尋求最具成本-效果的治療方案）。2007年《中華肝病雜志》和《中華傳染病雜志》分別發(fā)表了HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者抗病毒治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文章。研究顯示，在HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者短期治療（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韋、PEG干擾素和非抗病毒治療具有更好的成本-效益比。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，阿德福韋比恩替卡韋更具成本-效益比。
小結(jié) ①單藥長(zhǎng)期抗病毒治療可幫助患者實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，拉米夫定被證實(shí)能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，阿德福韋酯治療耐藥率低，長(zhǎng)期療效穩(wěn)定遞增；②單藥長(zhǎng)期抗病毒治療的耐藥問題可獲有效管理，阿德福韋酯可有效治療YMDD變異患者；③單藥抗病毒治療具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，拉米夫定、阿德福韋酯較其他治療方案更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。
第二類意見，認(rèn)為慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療——聯(lián)合治療，大勢(shì)所趨
現(xiàn)有證據(jù)顯示，目前慢性乙肝患者聯(lián)合治療至少可以達(dá)到3個(gè)目的：增加初治患者的療效；防止耐藥的發(fā)生；有效處理耐藥患者的治療問題。
聯(lián)合用藥增加初治患者的療效 拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性初治患者，可顯著增加療效并減少耐藥的發(fā)生。恩曲西他平（emtricitabine）耐藥情況限制了該藥作為單藥治療的應(yīng)用，阿德福韋酯和恩曲西他平聯(lián)合治療可以解決耐藥的問題。FTC-201研究為一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期研究，30例HBeAg陽性核苷類藥物初治患者隨機(jī)分組接受阿德福韋酯+恩曲西他平或阿德福韋酯單藥治療。結(jié)果顯示，治療24周時(shí)聯(lián)合用藥組HBV-DNA下降5.08 log10拷貝/毫升，48周時(shí)HBV-DNA下降5.44 log10拷貝/毫升，兩組比較P=0.03。此外，PEG IFNα-2a聯(lián)合拉夫米定治療HBeAg陽性患者的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的HBV-DNA下降最為顯著。雖然停藥隨訪24周，與單藥治療組相同，其HBV-DNA中位數(shù)也出現(xiàn)了明顯反彈，但這是試驗(yàn)設(shè)計(jì)不足造成的，倘若聯(lián)合治療48周后再適當(dāng)延長(zhǎng)拉夫米定治療時(shí)間，結(jié)果可能會(huì)有很大不同。譬如另一項(xiàng)臨床研究，PEG IFNα-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療48周后繼續(xù)阿德福韋酯單藥治療至144周，結(jié)果顯示，治療48周時(shí)ALT復(fù)常率為48%，而144周時(shí)，ALT復(fù)常率則增至95%。
聯(lián)合用藥可防止初治患者耐藥的發(fā)生 初始聯(lián)合治療可有效預(yù)防拉米夫定耐藥的發(fā)生，阿德福韋酯單藥和聯(lián)合拉夫米定治療初治患者也可有效降低阿德福韋酯耐藥的發(fā)生率。
聯(lián)合治療是耐藥患者的有效治療策略 阿德福韋酯單藥或聯(lián)合治療拉米夫定耐藥患者，可顯著提高治療的應(yīng)答率。2007年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)上報(bào)告了YMDD變異的HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯單藥或阿德福韋酯、拉夫米定聯(lián)合治療3年的研究結(jié)果：無論單藥還是聯(lián)合治療，患者的各項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)都獲得了顯著改善，而耐藥發(fā)生率，聯(lián)合治療組則明顯優(yōu)于單藥組。阿德福韋酯與拉夫米定聯(lián)合治療組患者治療3年時(shí)未發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯基因型耐藥，阿德福韋酯單藥治療組則為11%。該研究提示，無論換用或加用阿德福韋酯，都可有效治療拉米夫定耐藥患者，加用阿德福韋酯則可能降低長(zhǎng)期治療的耐藥發(fā)生率。
小結(jié) ①初步證實(shí)初治患者采用核苷類似物加干擾素聯(lián)合治療療效較單藥治療更優(yōu)，但還需進(jìn)行更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?；②初治患者采用核苷類似物?lián)合治療可以延緩耐藥的發(fā)生；③耐藥患者聯(lián)合治療耐藥發(fā)生率低于單藥治療，且在HBV-DNA滴度較高時(shí)療效更優(yōu)。慢性乙肝需要長(zhǎng)期抗病毒治療，至于是選擇單藥還是聯(lián)合，當(dāng)下還很難下結(jié)論。以上雙方的精彩辯論幫助大家回顧了證據(jù)，理清了思路，相信這將會(huì)引發(fā)醫(yī)生的深入思考，在日后的臨床工作中加以研究。無疑，這將實(shí)實(shí)在在地推動(dòng)慢性乙肝治療領(lǐng)域的發(fā)展。
