正在服用核苷（酸）類藥物的患者，如果出現(xiàn)肝功能異常或病毒增加。首先應(yīng)詳細詢問患者有無漏服、停服藥物，了解購藥渠道，除外有無偽劣藥物可能，如有上述情況，建議從正規(guī)渠道購藥，重新開始治療，并堅持規(guī)律服藥。除外上述情況后，應(yīng)盡量行病毒耐藥突變檢測（即HBV DNA序列測定），在明確有病毒變異后，根據(jù)檢測結(jié)果在醫(yī)師指導下進行后續(xù)治療方案的制定。
出現(xiàn)了病毒變異導致的耐藥后，無外乎以下處理方法：
1）停止目前治療。
2）繼續(xù)目前治療。
3）加用另一種抗病毒藥物。
4）改用另一種抗病毒藥物。
停止現(xiàn)有治療和繼續(xù)原治療，可能引起肝功能進一步的異常，不宜采用。目前常用后兩種方法，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)耐藥病毒基因測序的結(jié)果，為患者換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥物進行補救治療。
（1）對拉米夫定（或替比夫定）耐藥患者的處理措施：試驗證實阿德福韋酯/替諾福韋（尚未上市）和恩替卡韋對拉米夫定耐藥株有抗病毒作用，但恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株的抑制活力降低。
1）加用或換用阿德福韋酯：以前觀點是在拉米夫定出現(xiàn)耐藥后，聯(lián)合使用阿德福韋酯過渡一段時間，之后再停用拉米夫定單獨使用阿德福韋酯。實踐證明，這種做法可能并非最佳，當前主張加用阿德福韋酯，兩種藥物一起聯(lián)合使用。
2）換用恩替卡韋：因為恩替卡韋和拉米夫定（替比夫定）有部分交叉耐藥性，拉米夫定（替比夫定）耐藥變異會增加恩替卡韋耐藥的危險性，所以要加倍使用，但藥效卻只能達到1/8。而且用的時間長了，也會發(fā)生與拉米夫定同樣位點的耐藥。所以從經(jīng)濟學上和療效學上來看，不是臨床上的最佳方案。
3）改用恩替卡韋加阿德福韋酯：既可以治療拉米夫定耐藥病毒，又可以相對降低MDR的出現(xiàn)，恩替卡韋只需使用一片，比方案2）更加經(jīng)濟，效果更好，是臨床上不錯的選擇。
由于拉米夫定出現(xiàn)時間較早，并且是國內(nèi)第一個廣泛應(yīng)用的核苷（酸）類抗病毒藥物，加之價格不太昂貴，許多地方列入醫(yī)保用藥，故國內(nèi)使用拉米夫定的人群較多，出現(xiàn)耐藥的患者也最多。恩替卡韋的作用效力比拉米夫定更大，雖然目前的研究顯示恩替卡韋較拉米夫定發(fā)生耐藥的幾率相對要小的多（現(xiàn)有資料顯示4年耐藥率僅1%），但是根據(jù)核苷（酸）類藥物的作用機制，在這些患者中最終還是可能發(fā)生某種程度的耐藥。并且恩替卡韋耐藥在原先拉米夫定耐藥患者中的發(fā)生率高。因此，拉米夫定耐藥患者不應(yīng)該只應(yīng)用恩替卡韋單一藥物作替代治療，而應(yīng)該選擇聯(lián)合阿德福韋酯治療。
（2）對阿德福韋酯耐藥患者的處理措施：試驗表明拉米夫定和恩替卡韋可有效抑制阿德福韋酯耐藥病毒，但臨床資料有限。
1）加用拉米夫定或恩替卡韋：對于以前沒有用過其他核苷類藥物治療的患者可以選擇。對于以前因拉米夫定耐藥而改用阿德福韋酯治療的患者，也可以再加用拉米夫定，但是其應(yīng)答的持久性不明確，且治療后可能再次出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株。
2）改用恩曲他濱或替諾福韋：今后可能的處理，這兩種藥物有望近期上市應(yīng)用。
?。?）對恩替卡韋耐藥患者的處理措施
1）加用阿德福韋酯：體外研究已顯示，阿德福韋酯對恩替卡韋耐藥的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可加用。
2）加用替諾福韋：今后可能的處理。
隨著核苷（酸）類似物的普遍應(yīng)用，耐藥性已成為一個重要問題。臨床醫(yī)師在開處方前要仔細詢問病史和用藥史，切忌濫用，要合理使用核苷（酸）類藥物，在耐藥早期加以預(yù)防，治療中嚴密監(jiān)測，加強服藥依從性的教育，一旦出現(xiàn)耐藥，應(yīng)及時采取有效措施，以免出現(xiàn)嚴重后果。
【典型病例】 患者王某某，38歲，男性。1995年發(fā)現(xiàn)乙肝，2002年2月查乙肝病毒“小三陽”，在未查HBV DNA的情況下，開始服用拉米夫定。2006年6月化驗發(fā)現(xiàn)YVDD變異（HBV DNA定量不詳），遂停拉米夫定，換用阿德福韋酯。同年9月化驗HBV DNA定量104copies/ml，仍有YVDD變異，繼續(xù)服用阿德福韋酯。2007年1月化驗HBV DNA定量小于500copies/ml，4月份化驗HBV DNA定量1.17×103copies/ml，7月份化驗HBV DNA定量8.965×103copies/ml，HBV DNA有YVDD變異，繼續(xù)服用阿德福韋酯。9月份化驗HBV DNA定量1.735×104copies/ml，DNA序列回報YVDD變異已消失，繼續(xù)服用阿德福韋酯并加用拉米夫定。2008年2月份化驗HBV DNA定量7.890×102copies/ml，DNA序列回報rtL180M，rtM204V突變/未突變序列共存，rtL229F野生株與突變株共存，文獻報道可能與ETV耐藥有關(guān)，目前仍同時服用拉米夫定和阿德福韋酯。
【醫(yī)師評述】 該患者是典型的應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒的過程，其用藥思路是這樣的，初始治療選擇了拉米夫定，4年后出現(xiàn)病毒變異換用了阿德福韋酯，之后又出現(xiàn)阿德福韋酯的耐藥變異，再次加用了拉米夫定。但此后兩者均出現(xiàn)耐藥變異。從目前的角度來看，①患者當時在肝功能基本正常，病毒定量不清楚的情況下就開始使用拉米夫定有些草率；②在乙肝病毒出現(xiàn)YVDD變異之后采取的策略是換用阿德福韋酯而不是加用阿德福韋酯，由于當時病毒載量已較高，阿德福韋酯不能很快抑制病毒，使用一年多后病毒仍未陰轉(zhuǎn)才加用了拉米夫定，但之后很快又出現(xiàn)了阿德福韋酯的變異。從當前HBV DNA序列測定的結(jié)果rtL180M，rtM204V突變/未突變序列共存，rtL229F野生株與突變株共存分析，rtL229F變異據(jù)文獻報道可能與ETV耐藥有關(guān)，但此患者未用恩替卡韋治療，且rtL229F變異并未證實能引起耐藥。所以現(xiàn)在的主要問題仍然是rtL180M，rtM204V突變導致耐藥，理論上阿德福韋酯能抑制此耐藥，但阿德福韋酯存在潛在的腎毒性，推薦的常規(guī)劑量太小，以致在部分患者不能有效抑制拉米夫定所引起的rtL180M，rtM204V突變。目前對本患者可考慮治療的最佳方案是拉米夫定聯(lián)合替諾福韋（此藥在歐美已上市，但未在中國上市，它能有效抑制拉米夫定變異株病毒，抑制率高達100%），其次可繼續(xù)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯（但阿德福韋酯的劑量應(yīng)加倍，由原來的10mg/d增加到20mg/d，這樣的用法國外已有安全有效的報道。不過鑒于增加劑量可能增加腎臟損傷的機會，且超出藥品說明書的推薦劑量，建議在知情同意及有經(jīng)驗的專科醫(yī)師指導下使用）。此外，還可考慮用阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療，部分患者也會有效，但要注意產(chǎn)生恩替卡韋耐藥的危險。
