線粒體功能障礙與脂肪變的肝細(xì)胞抗“二次打擊”能力下降，從而易發(fā)生脂肪性肝炎（NASH）有關(guān)。具體表現(xiàn)為肝細(xì)胞線粒體解偶蛋白（UCP）2表達(dá)增強(qiáng)、能量（ATP）儲(chǔ)備降低，線粒體電子傳遞功能受限而電子輸入增加并以活性氧（ROS）的形式存在。電鏡下發(fā)現(xiàn)NASH患者和模型肝線粒體出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)損傷及巨線粒體，并存在線粒體DNA（mtDNA）缺失及其編碼的細(xì)胞色素氧化酶亞單位蛋白表達(dá)減少。此外，損傷的線粒體基質(zhì)中存在晶體樣物質(zhì)沉積，但NASH肝中并非所有的線粒體均受到影響，僅5%～15%的肝細(xì)胞線粒體中出現(xiàn)異常，其中5%～10%具有晶體樣結(jié)構(gòu)沉積。
ATP對(duì)于維持細(xì)胞的緊密性具有重要作用，因此，ATP耗竭會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)損傷易感。線粒體損傷可能是NASH肝ATP儲(chǔ)備減低的一個(gè)重要原因。線粒1體可通過氧化磷酸化解偶聯(lián)在給定耗氧的情況下產(chǎn)生更少的ATP和氧的還原，這一過程的凈效應(yīng)是耗氧而沒有ATP的產(chǎn)生。UCPs可使這一過程更易發(fā)生，NASH時(shí)肝UCP-2表達(dá)上調(diào)。肝脂肪變由于脂質(zhì)過氧化可釋放反應(yīng)性醛類物質(zhì)，后者可直接或通過損傷mtDNA，從而妨礙呼吸鏈的電子傳遞。呼吸鏈中電子流量增加與部分電子傳遞受阻之間的平衡紊亂可能引起呼吸鏈中的成分過度減少，并引起反應(yīng)性活性氧生成增多。ROS增多可損傷線粒體而進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。
