拉米夫定治療慢性乙肝時(shí)為什么會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒YMDD變異

  拉米夫定治療慢性乙肝時(shí)為什么會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒YMDD變異

  由于拉米夫定主要作用于反轉(zhuǎn)錄酶,故對HBV-DNA有極強(qiáng)的抑制作用。每日100mg,口服,2~4周時(shí)HBV-DNA即明顯下降,12周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90%以上。但其e抗原陰轉(zhuǎn)率較低(因其既不作用于病毒mRNA,又不作用于病毒蛋白合成),1年時(shí)e抗原陰轉(zhuǎn)率僅為5%~8%。本藥最大的優(yōu)點(diǎn)是可以口服,每日1片即可,且無明顯的毒、副作用。長期應(yīng)用(52周)時(shí)肝炎癥程度明顯減輕,纖維化進(jìn)展也較少:缺點(diǎn)是必須長期用藥,應(yīng)用1~2年后停藥也有不少復(fù)發(fā)。另外就是較易使乙肝病毒發(fā)生變異,治療48周時(shí)變異率約為12%,隨著時(shí)間的延長還會(huì)增加。變異多發(fā)生于治療6個(gè)月之后,變異株的毒力似較野毒株為弱,故發(fā)生變異后病情亦多較輕,約70%的患者血清ALT仍可正常。多中心研究顯示:1年時(shí)16%~32%的患者發(fā)生耐藥變異,2年時(shí)達(dá)到47%~56%,3年時(shí)69%~75%。
  
  YMDD變異主要是因HBV P區(qū)編碼的DNA聚合酶基因在204位或180位點(diǎn)發(fā)生突變,其編碼的HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性部位——“酪氨酸(Y)-蛋氨酸(M)-天冬氨酸(D)-天冬氨酸(D)”(YMDD主型區(qū)),變?yōu)?ldquo;酪氨酸(Y)-纈氨酸(V)-天冬氨酸(D)-天冬氨酸(D)”(YVDD)或“酪氨酸(Y)-異亮氨酸(I)-天冬氨酸(D)-天冬氨酸(D)”(YIDD)導(dǎo)致反轉(zhuǎn)錄酶亞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,妨礙了與拉米夫定的結(jié)合,從而造成HBV對拉米夫定敏感性下降。體外實(shí)驗(yàn)證明這種變異病毒的復(fù)制水平顯著低于野毒株,但變異病毒對拉米夫定的敏感性也明顯下降。
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