拉米夫定治療慢性乙肝時(shí)為什么會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒YMDD變異
由于拉米夫定主要作用于反轉(zhuǎn)錄酶，故對HBV-DNA有極強(qiáng)的抑制作用。每日100mg，口服，2～4周時(shí)HBV-DNA即明顯下降，12周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率可達(dá)90%以上。但其e抗原陰轉(zhuǎn)率較低（因其既不作用于病毒mRNA，又不作用于病毒蛋白合成），1年時(shí)e抗原陰轉(zhuǎn)率僅為5%～8%。本藥最大的優(yōu)點(diǎn)是可以口服，每日1片即可，且無明顯的毒、副作用。長期應(yīng)用（52周）時(shí)肝炎癥程度明顯減輕，纖維化進(jìn)展也較少：缺點(diǎn)是必須長期用藥，應(yīng)用1～2年后停藥也有不少復(fù)發(fā)。另外就是較易使乙肝病毒發(fā)生變異，治療48周時(shí)變異率約為12%，隨著時(shí)間的延長還會(huì)增加。變異多發(fā)生于治療6個(gè)月之后，變異株的毒力似較野毒株為弱，故發(fā)生變異后病情亦多較輕，約70%的患者血清ALT仍可正常。多中心研究顯示：1年時(shí)16%～32%的患者發(fā)生耐藥變異，2年時(shí)達(dá)到47%～56%，3年時(shí)69%～75%。
YMDD變異主要是因HBV P區(qū)編碼的DNA聚合酶基因在204位或180位點(diǎn)發(fā)生突變，其編碼的HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性部位——“酪氨酸（Y）-蛋氨酸（M）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YMDD主型區(qū)），變?yōu)?ldquo;酪氨酸（Y）-纈氨酸（V）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YVDD）或“酪氨酸（Y）-異亮氨酸（I）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YIDD）導(dǎo)致反轉(zhuǎn)錄酶亞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，妨礙了與拉米夫定的結(jié)合，從而造成HBV對拉米夫定敏感性下降。體外實(shí)驗(yàn)證明這種變異病毒的復(fù)制水平顯著低于野毒株，但變異病毒對拉米夫定的敏感性也明顯下降。
