耐藥性和病毒變異
耐藥性的產(chǎn)生一直是核苷類抗病毒藥使用中頭痛的問題，因為核苷類抗病毒藥的作用靶點是針對乙肝病毒DNA聚合酶，通過抑制病毒的DNA聚合酶復制，而達到抗病毒作用。乙肝病毒DNA聚合酶是病毒復制所必不可少的（詳見本書第2章第一節(jié)），由于該酶自身缺乏校正功能，故容易造成病毒基因的突變，尤其是在核苷類抗病毒藥物的強大壓力下。拉米夫定正是由于它的較高的耐藥性，局限了它的使用。而阿德福韋酯最大的優(yōu)點是較少的耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)[趙鴻，等．中國醫(yī)學論壇報，2005，6（23）：23]，在阿德福韋酯在使用中耐藥性出現(xiàn)率遠低于拉米夫定，臨床觀察其使用1～4年耐藥性的發(fā)生率僅為0％、2％、7％、15％，可見，阿德福韋酯治療出現(xiàn)耐藥變異的發(fā)生率可能性很小，即使治療至4年發(fā)生耐藥的概率也比拉米夫定的單藥治療低4倍多。
阿德福韋酯雖然是較低的耐藥性，但隨著服藥時間的延長，阿德福韋酯的耐藥性仍然可以出現(xiàn)，并逐步增加，這一點是使用阿德福韋酯要高度注意的。美國密西根大學的醫(yī)學家（FungS．K．etal．J．HEPATOL．2005，43/6：937-943）曾經(jīng)報道：8例曾有拉米夫定耐藥或病毒反彈的男性患者（年齡47±13）歲存在阿德福韋酯耐藥突變，阿德福韋酯耐藥發(fā)生時（20±9）個月，7例患者的HBV-DNA升高大于105copy/ml。檢測出阿德福韋酯耐藥后，2例患者出現(xiàn)肝功失代償，其中1例死亡。7例患者給予拉米夫定、恩替卡韋或替諾福韋進行補救治療，3例患者HBV-DNA下降≥103copy/ml。所以在臨床上服用阿德福韋酯超過2年突然出現(xiàn)病毒反跳和肝功能異常時，要警惕阿德福韋酯耐藥性的出現(xiàn)，應進行有關(guān)檢測并及時調(diào)整治療方案（如改用恩替卡韋等），否則有可能出現(xiàn)肝臟急劇性壞死，肝功能衰竭。
阿德福韋酯的耐藥出現(xiàn)目前發(fā)現(xiàn)可能主要與rtN236T和rtA181V變異相關(guān)，機制仍待進一步研究。
