乙型肝炎：一種消耗性疾病
病毒性肝炎是最常見的傳染性疾病之一，在全世界范圍內(nèi)每年有一千五百萬人
死于肝炎。在有文字記載的歷史記錄當(dāng)中，乙肝病人均出現(xiàn)皮膚發(fā)黃，這使得這一
疾病很容易被人們識別出來。其它一些急性肝炎的特征性臨床表現(xiàn)有：高熱、寒戰(zhàn)
、疲勞、嘔吐、食欲減退及腹痛。即使有些患者患的是致命性的重型肝炎，但往往
上述臨床癥狀在幾周后減輕。
然而乙型肝炎在臨床上并不只是表現(xiàn)為急性經(jīng)過。許多慢性肝炎患者雖然沒有
急性肝炎的臨床表現(xiàn)，但也可出現(xiàn)體重減輕、疲勞腹疼、黃疸及其它肝損害的臨床
表現(xiàn)。在這些慢性肝炎病例中，病程可持續(xù)15年以上，在這個(gè)過程當(dāng)中肝組織不斷
受到損傷，最終病人常死于肝功能衰竭或肝癌。此外在全世界范圍內(nèi)還有大量的病
人只是乙肝病毒攜帶者，即這些病人的免疫系統(tǒng)可以容忍這些病毒的存在而不是將
它們視為異物。這些病毒攜帶者可在長時(shí)間內(nèi)無任何臨床癥狀，但實(shí)際他們卻在不
知不覺中傳染給其他健康人。病毒攜帶者孕婦可將病毒傳播給她的孩子，這些孩子
也自然成為病毒的攜帶者，因?yàn)檫@些病毒已經(jīng)被他們的機(jī)體視為自身的一部分。
雖然人們知道肝炎這一疾病已經(jīng)幾個(gè)世紀(jì)了，但在二次世界大戰(zhàn)前醫(yī)生們還不
知道它是由什么病毒引起的。但在當(dāng)時(shí)這一疾病已被視為具有傳染性，因?yàn)樗０l(fā)
生于人口密度大、衛(wèi)生條件差的地區(qū)，但是它是如何傳播的仍然是個(gè)謎。
在20世紀(jì)40年代，一位專門從事肝疾研究的英國醫(yī)生F.OMacCallum最先解開
了這個(gè)謎。他最開始并不是研究肝炎，而是研究黃熱病，當(dāng)時(shí)這一由蚊子傳播的疾
病造成了非洲和南美洲大批士兵的死亡。當(dāng)時(shí)他負(fù)責(zé)研究生產(chǎn)黃熱病疫苗，后來有
一個(gè)現(xiàn)象令他大為不解，即許多接種了黃熱病疫苗的士兵在幾個(gè)月后出現(xiàn)肝炎。在
黃熱病疫苗中含有人血清，F(xiàn).OMacCallum想起在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中曾看到一些肝炎
病例也是在接種了含有人血清的疫苗后發(fā)生的，他還了解到一些糖尿病和老年病患
者在使用了未消毒的注射器后，也出現(xiàn)肝炎，這些未消毒注射器的針頭上帶有少量
的人血。由此，F(xiàn).OMacCallum考慮到是否在人的血液當(dāng)中含有引起肝炎的病毒。
于是在二次世界大戰(zhàn)期間及結(jié)束后短短的時(shí)間里，F(xiàn).OMacCallum及他的同事
們對一批志愿者進(jìn)行了一系列的觀察研究，研究結(jié)果證實(shí)了他的假設(shè)，同時(shí)還搞清
楚了肝炎不僅可以通過血液傳播，也可通過其它途徑傳播。MacCallum將由被少量
糞便污染的食物和水經(jīng)消化道傳播引起的一型肝炎稱為甲型肝炎，由污染血液經(jīng)輸
血傳播引起的一型肝炎稱為乙型肝炎。
從血液中尋找線索
在接下來的十幾年當(dāng)中，科學(xué)家們在各自的實(shí)驗(yàn)室中試圖尋找到引起這兩型肝
炎的病原微生物，然而，他們的工作沒有任何結(jié)果。科學(xué)家們懷疑這些罪魁禍?zhǔn)卓?BR>能是病毒，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它們可以通過非常小的微孔，可是他們卻不能將這些
病毒分離培養(yǎng)出來以供研究。到了20世紀(jì)60年代中期，肝炎研究陷入了一個(gè)困境。
之后一個(gè)當(dāng)時(shí)并非在該領(lǐng)域從事研究工作的人使該項(xiàng)研究走出了困境，他就是Bar
uchBlumberg，一個(gè)從事內(nèi)科學(xué)和生物化學(xué)的專家，他感興趣的是一些比較基礎(chǔ)性
的問題——為什么有些人易患某種疾病。
在20世紀(jì)50年代早期，BaruchBlumberg還是一名醫(yī)學(xué)生，他在蘇里南研究象
皮病，該病是熱帶地區(qū)很常見的一種寄生性疾病。研究中發(fā)現(xiàn)，在他工作的小鎮(zhèn)里
，即使每一個(gè)人都生活在相同的生活環(huán)境中，仍然有些人種很容易得象皮病。他開
始懷疑這種對疾病易感性的差異可能是由不同的基因決定的，然而在當(dāng)時(shí)這些用于
研究疾病和基因之間關(guān)系的現(xiàn)代分子生物學(xué)手段還沒有發(fā)明。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家們正試
圖通過檢測特殊的血液蛋白成份來尋找遺傳差別，從而解釋疾病的易感性與基因之
間的關(guān)系，這些血液中的特殊成份，即多形核白細(xì)胞，被認(rèn)為可以一代一代遺傳保
留下來，它們在保護(hù)身體健康、抵御疾病上起了很大的作用。
20世紀(jì)50年代末，BaruchBlumber為了研究具有遺傳變異性的血液蛋白成分，
開始
從世界各地收集血液樣本。經(jīng)過幾年的努力，他終于確定了最先在澳大利亞土著人
血液中發(fā)現(xiàn)的抗原性物質(zhì)為乙肝病毒表面抗原（HbsAg）(圖中為BaruchBlumberg)
科研人員已經(jīng)在血液蛋白中發(fā)現(xiàn)了大量的多形核白細(xì)胞，例如決定A、B、O血
型的不同血蛋白，但是，這一研究領(lǐng)域十分廣大，且有許多問題沒有解決，相信經(jīng)
過大量研究，定可打開疾病易感性之謎。在50年代末期，Blumberg開始在血液蛋白
中尋找新的多形核白細(xì)胞。從那時(shí)起他開始收集世界各地人的血樣。
60年代初期，Blumberg在國家健康研究所（NIH）工作，在那里他與生物化學(xué)
家AnthonyAllison合作，共同研究尋找一種快速、簡易檢測血液蛋白的方法。研
究者們推測，當(dāng)患者體內(nèi)接受了大量異體血液之后，機(jī)體當(dāng)中的血液蛋白就會(huì)由于
遇到了大量異體血液蛋白而刺激自身的免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫反應(yīng)，即產(chǎn)生抗體，來對
付外來的異種蛋白——抗原。他們采用凝膠擴(kuò)散技術(shù)，該技術(shù)利用免疫原理，利用
抗原抗體的特異反應(yīng)來檢測血液中少量的異體蛋白。凝膠擴(kuò)散技術(shù)涉及到蛋白和抗
原抗體復(fù)合物在膠內(nèi)擴(kuò)散的過程。這項(xiàng)技術(shù)可以檢測免疫系統(tǒng)對發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)中微小
差別的能力和新的抗原抗體的反應(yīng)凝膠擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果。首先，科研人員在玻璃片上
涂上明膠，中心部滴加曾多次接受輸血患者的血清樣本。在這個(gè)樣本周圍滴加正常
人未接受輸血者的血清。所有的血清樣本均通過凝膠緩慢進(jìn)行擴(kuò)散，如果正常人血
清當(dāng)中的某一成份與患者血清樣本中的抗體發(fā)生反應(yīng)，即會(huì)出現(xiàn)一條明顯的白線，
表明抗原、抗體復(fù)合物的量較大。這一結(jié)果有二種提示：1、患者血清當(dāng)中已含有
某些抗體，該抗體是在以前接觸到抗原時(shí)形成的。2、一個(gè)人血清當(dāng)中的某種成份
已能足夠做為抗原引起他人的免疫反應(yīng)。
所有的血清樣本均通過凝膠緩慢進(jìn)行擴(kuò)散，如果正常人血清當(dāng)中的某一成份與
患者血清樣本中的抗體發(fā)生反應(yīng)，即會(huì)出現(xiàn)一條明顯的白線，表明抗原、抗體復(fù)合
物的量較大。這一結(jié)果有二種提示：1、患者血清當(dāng)中已含有某些抗體，該抗體是
在以前接觸到抗原時(shí)形成的。2、一個(gè)人血清當(dāng)中的某種成份已能足夠做為抗原引
起他人的免疫反應(yīng)。
從血液樣本中尋找突破
與此同時(shí)，一個(gè)人的血液可以同其他人血液發(fā)生反應(yīng)這一實(shí)事也引起了另一個(gè)
人的興趣，他就是在國家健康研究所血庫工作的血液專家HarveyAlter。Alter試
圖找到一些病人在輸血后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹的原因，他認(rèn)為這些患者可能是
在接受輸血之后機(jī)體對異種蛋白（抗原）發(fā)生了免疫反應(yīng)。當(dāng)Alter聽說Blumberg
正在研究接受輸血患者的免疫反應(yīng)后，就前去拜訪，二人決定開始合作。
Blumberg和Alter使用凝膠擴(kuò)散技術(shù)，用曾多次接受輸血患者（如血友病、白
血病患者）的血液樣本與Blumberg從世界各地收集來的血液樣本進(jìn)行反應(yīng)。1963年
，經(jīng)過幾個(gè)月的實(shí)驗(yàn)，研究者們發(fā)現(xiàn)，一位住在紐約的血友病患者的血清可與一位
居住在世界另一個(gè)角落里的澳大利亞土著人的血清發(fā)生反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)本身很平常
，在實(shí)驗(yàn)中，這位患者的血清可與其他很多人的血清發(fā)生反應(yīng)，從這一點(diǎn)上可以看
出，這位患者在接受輸血過程中已經(jīng)接觸到了很多常見的抗原。當(dāng)然到目前為止還
不能得出明確的結(jié)論，是哪種或哪些種抗原引起的反應(yīng)。在利用澳大利亞土著人血
清所做的特殊實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，只有1/24的血友病患者血清可與之反應(yīng)。這一結(jié)果很令
人興奮，因?yàn)樗崾救藗兪悄骋环N罕見的抗原引起的反應(yīng)。到底什么是抗原？既然
這種抗原很罕見，它就不會(huì)是人血液基因變異造成的，相反，這種抗原很有可能是
通過傳染源得到的。
一直被這一問題困擾著的Blumberg和Alter雖然還沒有直接研究乙型肝炎，但
是他們正在朝這個(gè)方向努力。他們將有問題的血友病患者的血清與成千上萬個(gè)血清
樣本進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在1000個(gè)正常的非血友病患者的美國獻(xiàn)血者的血清當(dāng)中，只有
一個(gè)與血友病患者血清發(fā)生反應(yīng)。而每10個(gè)白血病患者的血清中就有一個(gè)與血友病
患者血清發(fā)生反應(yīng)。在他們的實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)澳大利亞土著人血清中的抗原可與多數(shù)
白血病患者血清發(fā)生反應(yīng)，更重要的是，這種抗原很少出現(xiàn)在正常人的血清中，但
是卻常出現(xiàn)在血友病和白血病患者的血液中。研究者們將這一神秘的蛋白命名為澳
大利亞抗原（Aa），以表示它是在澳大利亞土著人當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的。他們設(shè)想在澳大利
亞土著人的血液中有一種不知名的抗原，它正在與血友病和白血病患者血清中的抗
體發(fā)生著反應(yīng)。
驚奇的發(fā)現(xiàn)
Blumberg認(rèn)為他可以檢測到一種具有遺傳性的血液蛋白多形核白細(xì)胞，這種白
細(xì)胞可影響人類對白血病的易感性，但同時(shí)他也認(rèn)為還有其它的一些因素（包括感
染因素，如病毒）可以說明Aa與白血病之間的關(guān)系。為了能夠說明Aa與白血病之間
的關(guān)系，他開始在患有唐氏綜合癥孩子的血液中檢測是否含有的Aa，因?yàn)檫@些孩子
很容易患白血病。令人驚訝的是幾乎1/3唐氏綜合癥的孩子血液中有Aa。之后Blum
berg開始檢測不同年齡和居住在不同地區(qū)的唐氏綜合癥患者的血樣，他發(fā)現(xiàn)新生兒
Aa檢測是陰性，而居住在人群較密集環(huán)境中的孩子，其檢測結(jié)果常為陽性，這一結(jié)
果提示Aa與傳染有關(guān)。
正象Blumberg所預(yù)測的血液蛋白多形核白細(xì)胞的作用一樣，被檢測為Aa陰性的
孩子，在復(fù)查時(shí)仍是陰性，而檢測為Aa陽性的孩子復(fù)查時(shí)仍是陽性。但是在1966年
，Blumberg，WThomasLondon和AltonSutnick發(fā)現(xiàn)一個(gè)12歲的唐氏綜合癥男孩
在他首次發(fā)現(xiàn)血液中含有Aa后的幾個(gè)月后，血液中的Aa消失了。這個(gè)男孩的血樣在
凝膠擴(kuò)散檢測中確
