干擾素是治療慢性乙肝的重要藥物，但我們?cè)谂R床應(yīng)用中會(huì)碰到諸多問題和疑惑。對(duì)此，我們對(duì)這些常見問題給予總結(jié)，以供患者朋友們參考。
乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種肝臟疾病。它常常會(huì)導(dǎo)致慢性感染，最終可形成肝硬化和肝癌，是一種會(huì)嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。
乙肝病毒是如何使人致病的呢？人體免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并攻擊受HBV抗原感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致受感染的肝細(xì)胞破裂。此時(shí)炎性細(xì)胞釋放出化學(xué)介質(zhì)（細(xì)胞因子）引起了炎癥反應(yīng)。這個(gè)機(jī)制在清除病毒的同時(shí)，引起肝臟的損傷。因此，HBV感染所致的肝臟損害并非病毒本身的直接作用，而是人體對(duì)乙肝病毒特異性免疫系統(tǒng)攻擊受HBV感染的肝細(xì)胞受損所致。大部分急性乙型肝炎患者的免疫系統(tǒng)最終可成功清除乙肝病毒，其肝臟損傷也可痊愈。但對(duì)已進(jìn)展成為慢性乙肝的患者，其免疫系統(tǒng)不足以清除乙肝病毒因而其肝臟損害會(huì)持續(xù)存在。
目前對(duì)慢性乙肝的最有效的治療是最大限度地長期抑制乙肝病毒，以減輕肝細(xì)胞炎癥及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展成為肝硬化或肝癌，因而慢性乙肝的治療關(guān)鍵是抗病毒。只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。需要注意的是：在使用抗病毒藥前必須在人體清除病毒的免疫機(jī)制被激活時(shí)，臨床表現(xiàn)為ALT升高，也就是處于免疫清除期的患者。ALT越高說明人體清除乙肝病毒免疫能力越強(qiáng)，也就是我們通常所講的外因只有通過內(nèi)因才能發(fā)揮作用，只有人體清除病毒免疫力被充分調(diào)動(dòng)時(shí)，作為抗病毒藥的外因才能得到充分發(fā)揮，繼而取得滿意的抗病毒療效，可使病情多年穩(wěn)定。
干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)在于通過免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用機(jī)制，這是和口服核苷（酸）類似物非常重要的區(qū)別。以往研究已經(jīng)證實(shí)，干擾素在相對(duì)確定的療程內(nèi)通過抑制病毒復(fù)制及免疫調(diào)節(jié)作用來使患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg消失，進(jìn)而提高血清轉(zhuǎn)換率，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，停藥后復(fù)發(fā)率較低。取得持續(xù)應(yīng)答的患者可改善遠(yuǎn)期預(yù)后，減少肝硬化和肝癌發(fā)生率，提高生存率。
關(guān)于干擾素治療慢性乙肝的對(duì)象和適應(yīng)證，各國指南已達(dá)成共識(shí)。美國肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南明確推薦聚乙二醇干擾素α作為優(yōu)先選擇的藥物之一。目前獲得歐洲和美國正式批準(zhǔn)治療乙肝適應(yīng)證的是聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣），在我國聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）和聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂能）皆被批準(zhǔn)用于治療乙肝的適應(yīng)證。一般情況下，相對(duì)年輕的患者、首次接受抗病毒治療的患者、有生育要求的患者、期望短程治療者、機(jī)體免疫反應(yīng)較強(qiáng)的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、炎癥性反應(yīng)程度較重），無HCV、HDV或HIV合并感染者等，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先推薦療程相對(duì)較短的干擾素治療。有條件的患者可選用聚乙二醇干擾素α。
干擾素治療慢性乙肝在作用機(jī)制和療效鞏固上均有優(yōu)勢(shì)，但有效率不高，聚乙二醇干擾素α平均也只有30％～40％的HBeAg轉(zhuǎn)換率。但如果選擇好的治療時(shí)機(jī)，有效率可達(dá)到60％以上，因此如何掌握治療時(shí)機(jī)非常重要。在2010年美國肝病年會(huì)上新發(fā)表的資料表明聚乙二醇干擾素α-2a治療ALT＞5倍正常上限同時(shí)病毒水平相對(duì)較低的慢性乙肝患者，HBeAg轉(zhuǎn)換率高達(dá)61％。
怎樣把握治療時(shí)機(jī)呢？免疫清除期是接受抗病毒治療的最佳時(shí)期，在這個(gè)時(shí)期接受規(guī)范的抗病毒治療能獲得很好的應(yīng)答，從而獲得免疫應(yīng)答的機(jī)會(huì)也會(huì)更多。處于免疫清除期的患者ALT水平升高伴隨肝細(xì)胞炎癥壞死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根據(jù)患者ALT水平來決定干擾素治療時(shí)機(jī)非常重要，國內(nèi)專家就干擾素治療慢性乙肝制定的《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議（2010更新）》中指出，ALT水平變化是慢性乙肝患者免疫反應(yīng)比較直觀的指標(biāo)，免疫清除期患者的ALT水平隨免疫反應(yīng)狀態(tài)不同，呈現(xiàn)“升高、下降、復(fù)常”動(dòng)態(tài)變化。ALT水平較高患者免疫反應(yīng)較強(qiáng)，ALT較低患者免疫反應(yīng)較弱，ALT正常時(shí)免疫反應(yīng)更弱。ALT較高水平（如ALT在正常值上限2倍）、血清HBV DNA較低水平（如在106拷貝/毫升以下）、較明顯的肝細(xì)胞炎癥壞死（如G2，甚至在正常值上限5倍以上）的患者經(jīng)抗病毒治療后持續(xù)應(yīng)答率較高。我國和國際上相關(guān)專業(yè)學(xué)會(huì)的指南都認(rèn)為ALT水平升高2～10倍正常值上限是干擾素治療的適合時(shí)機(jī)，最好是在5～10倍正常值上限時(shí)進(jìn)行治療，是安全有效的。而ALT水平正?；蜉p度升高（＜2倍正常值上限）患者經(jīng)干擾素治療的應(yīng)答率則較低。ALT升高，是肝功能損害的標(biāo)志，但也是機(jī)體清除乙肝病毒免疫力的直接反應(yīng)，是觀察特異性免疫的指標(biāo)。只要沒有黃疸，ALT在5～10倍正常值上限，不必?fù)?dān)心，可同時(shí)使用水飛薊類等藥物保肝治療，如注射干擾素后ALT繼續(xù)上升，可以加大水飛薊類藥物的用藥量，或使用甘草酸類藥物使ALT下降到較滿意水平。
此外，干擾素治療應(yīng)答與治療時(shí)間長短有關(guān)，對(duì)已發(fā)生應(yīng)答的患者維持治療時(shí)間長短與持續(xù)應(yīng)答率有關(guān)。聚乙二醇干擾素α的推薦療程是1年，這是根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定的。但已有初步研究結(jié)果顯示，適當(dāng)延長治療時(shí)間可提高應(yīng)答率。對(duì)于已發(fā)生治療應(yīng)答的患者，適當(dāng)延長鞏固治療有助于提高持續(xù)應(yīng)答率，減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)；對(duì)于部分應(yīng)答患者，如HBV DNA明顯下降，甚至降低到檢測(cè)水平之下，但HBeAg不消失或不出現(xiàn)抗HBe血清轉(zhuǎn)換的患者，延長療程有助于提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。
24周的HBeAg滴度變化可作為遠(yuǎn)期HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。治療24周，患者HBeAg滴度持續(xù)下降越明顯，則遠(yuǎn)期HBeAg血清轉(zhuǎn)換率越高。有研究顯示，治療24周時(shí)患者的HBeAg滴度如仍≥100PEIU/ml（PEIU是德國PE研究所建立的標(biāo)準(zhǔn)定量單位），持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅4％，24周陰性預(yù)測(cè)值為96％，超過了同期HBV DNA水平大于9log10的陰性預(yù)測(cè)值（86％）。治療24周時(shí)患者的HBeAg滴度≤10PEIU/毫升，有52％可獲得持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。同時(shí)，HBsAg定量變化也和遠(yuǎn)期HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg消失率有關(guān)。治療24周時(shí)HBsAg低于1500單位/毫升的患者，在結(jié)束治療后隨訪1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率51％，HBsAg消失率12％。對(duì)于治療24周后無應(yīng)答的患者，可改變治療方案，如聯(lián)合或改用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療。在調(diào)整療程包括改變治療方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)全面綜合分析，包括治療時(shí)間是否充足、是否曾做過劑量或注射間隔的時(shí)間調(diào)整、是否由于劑量調(diào)整使總治療劑量不足、總療程或維持鞏固治療時(shí)間是否足夠、患者依從性是否良好等因素。
多年經(jīng)驗(yàn)證明，24周HBeAg滴度和HBsAg定量下降較快的患者的有效率超過50％，如果24周應(yīng)答緩慢的患者，需要考慮延長治療，如果24周沒有應(yīng)答的患者，需要考慮聯(lián)合治療或者改用其他治療方案。
慢性乙肝抗病毒治療過程中的監(jiān)測(cè)和隨訪也很關(guān)鍵，由于不同患者對(duì)于干擾素治療的應(yīng)答時(shí)間、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、藥物耐受情況等存在很大的個(gè)體化差異，因此在干擾素治療過程中密切監(jiān)測(cè)和隨訪十分重要。在實(shí)施干擾素治療之前，要作HBV DNA、e抗原和ALT等基線測(cè)定，這些重要指標(biāo)的基線水平，對(duì)于臨床判斷治療中不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及判斷是否出現(xiàn)治療應(yīng)答有重要意義。
治療過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行包括不良反應(yīng)和療效指標(biāo)在內(nèi)的監(jiān)測(cè)，治療初期以監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)為主，治療1個(gè)月以后應(yīng)結(jié)合療效指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)應(yīng)包括ALT、HBV DNA或HBeAg定量或半定量檢測(cè)，其動(dòng)態(tài)變化尤為重要。ALT水平是反映肝功能的重要指標(biāo)，它能提示出疾病進(jìn)展是否得到控制。其明顯升高時(shí)應(yīng)引起重視，基本正常后可延長監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔。對(duì)于治療初期出現(xiàn)的ALT水平升高，應(yīng)當(dāng)正確認(rèn)識(shí)，可結(jié)合HBV DNA水平變化分析。一般地說，發(fā)生應(yīng)答的患者最先出現(xiàn)HBV DNA下降，同時(shí)伴有ALT升高。因此，HBV DNA和ALT是療效監(jiān)測(cè)中的重要指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)。不同患者發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的模式不同，早期應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后12周之內(nèi)，延遲應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后24周，甚至半年以上。
對(duì)于未出現(xiàn)早期應(yīng)答的患者應(yīng)當(dāng)在繼續(xù)治療的過程中更加密切關(guān)注，監(jiān)測(cè)HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化，關(guān)注是否可能發(fā)生延遲應(yīng)答。對(duì)治療過程中HBV DNA下降，繼續(xù)治療時(shí)又再次上升1個(gè)Log以上的患者，應(yīng)及時(shí)復(fù)查，排除檢測(cè)誤差，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果再作治療方案調(diào)整或維持原治療策略。對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持定期隨訪，6個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)者可逐漸延長隨訪間隔時(shí)間，隨訪中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ俅芜M(jìn)行治療。
對(duì)于慢性乙肝患者的治療，聚乙二醇干擾素α的平均應(yīng)答率為30％～40％，通過前面提到的一些預(yù)測(cè)指標(biāo)的合理選擇可以在一定程度上達(dá)到50％～60％。對(duì)于干擾素治療，相對(duì)而言療程是有限的，如果患者應(yīng)答好則有希望在有限療程內(nèi)實(shí)現(xiàn)e抗原甚至s抗原血清轉(zhuǎn)換，獲得臨床治愈。
目前也有研究顯示聚乙二醇干擾素α聯(lián)合阿德福韋酯治療能清除cccDNA，提高s抗原血清轉(zhuǎn)換率，達(dá)到臨床治愈。
干擾素雖有HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、療程短的優(yōu)點(diǎn)，但需要注射用藥，相對(duì)不便，還可發(fā)生流感樣癥狀，中性粒細(xì)胞和血小板降低等多種不良反應(yīng)。
