酒精肝:酒精性肝病治療

酒精肝:酒精性肝病治療

　　2、酒精性肝病的治療原則主要是：

　　②確定肝病是否與酒精有關(guān)；

　　戒酒的重要性

　　應(yīng)用特殊的營養(yǎng)或藥物治療能否改變酒精性肝病的自然史，尚不清楚。這些藥物看來可改善短期生存率和實驗室參數(shù)，而對遠期預(yù)后，包括生存率p肝硬化發(fā)生率的影響，尚待進一步研究。

　　胰島素與胰高血糖素

　　在我國應(yīng)用活血化瘀中藥治療慢性肝病已有悠久歷史，如桃仁、丹參、當(dāng)歸、漢防已甲素、何首烏、山楂、姜黃、枸杞子、川芎、澤瀉、黃岑、黃精及大黃等，經(jīng)實驗研究和臨床應(yīng)用證實，有改善肝臟微循環(huán)，防止肝細胞變性壞死，減少膠原纖維產(chǎn)生或增強膠原酶活性等作用，看來可用于酒精性肝炎肝纖維化的治療。

　　酒精性肝病治療④治療酒精性肝硬化[3].

　　4、皮質(zhì)激素對輕中型病例無明顯效果，而僅有嚴(yán)重病例才能從激素受益。激素能減輕肝內(nèi)急、慢性炎癥，但對早期或已確定的纖維化無肯定效果。因此，酒精性肝病時激素可能僅適用于少數(shù)不伴有肝硬化的重型病例。

　　糖皮質(zhì)激素

　　酒精性肝病中肝細胞線粒體磷脂有變化。提供足夠的磷脂可減輕酒精所致的線粒體功能障礙。含多不飽和卵磷脂的大豆提取物有潛在的膜穩(wěn)定作用。一項持續(xù)10年的研究表明，雖然多不飽和卵磷脂未能阻止肝細胞中乙醇所致的線粒體異常，但能明顯減輕肝纖維化（治療組和對照組相比為75%比0%）。多不飽和卵磷脂可能通過增加肝膠原降解而起抗肝纖維化作用。體外實驗證明，多不飽和卵磷脂可抑制肝星狀細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維母細胞，從而抑制細胞外基質(zhì)的分泌，提高膠原酶的活力，促使已形成的膠原分解。

　　酒精性肝病的一個重要特征是高內(nèi)毒素血癥。酗酒患者的腸道革蘭陰性菌增加，這是內(nèi)毒素的主要來源。菌類使腸道內(nèi)的pH值升高，增加腸黏膜的通透性，使得內(nèi)毒素從腸道易于進入門脈循環(huán)?？莘窦毎诰凭愿尾≈衅鹬匾淖饔谩?nèi)毒素可激活枯否細胞，使其釋放一系列細胞因子，造成肝臟的損害。同時，激活的枯否細胞使肝細胞對氧的吸收增加，肝細胞表面的氧張力下降，使肝組織缺氧，加重肝臟的損害。業(yè)已證明，給酒精性肝病患者口服腸道難吸收性抗生素如多粘菌素B和新霉素，可抑制腸道菌群，減輕內(nèi)毒素血癥，使枯否細胞激活減少，進而改善肝功能，使肝病理學(xué)評分下降。

　　對降脂藥在酒精性肝病治療中的價值尚有異議。需要指出的是，許多降血脂藥可驅(qū)使血脂更集中于肝臟進行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。煙酸類、彈性酶及苯氧乙酸類的安妥明、苯扎貝特等降脂藥具有潛在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反應(yīng)，對肝內(nèi)脂肪沉積無改善作用甚或使其加重。最近研究發(fā)現(xiàn)，HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他丁可抑制肝星狀細胞的增殖，且可顯著改善持續(xù)飲酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代謝紊亂。

　?、鄞_定在臨床病理上屬于哪個階段；

　　酒精性肝病的治療主要包括：

　　5、秋水仙堿、丙基硫氧嘧啶、胰島素-胰血高血糖素、抗氧化劑、多不飽和卵磷脂/磷脂酰膽堿、降脂藥、抗內(nèi)毒素劑、肝移植和中醫(yī)中藥等療法有一定效果，但并非對每一病例均有效，或者僅對某一方面如改善肝功能，降低病死率，減少肝硬化發(fā)生等有一定療效。

　　預(yù)后

　　抗氧化劑

　　酒精性肝硬化后期可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、門脈高壓及食管靜脈曲張破裂出血等，其治療方法與其他原因的肝硬化相似。

　　秋水仙堿

　　多不飽和卵磷脂/磷脂酰膽堿

　　長期的過度飲酒，通過乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝細胞反復(fù)發(fā)生脂肪變性、壞死和再生，而導(dǎo)致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。在歐美國家，酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。據(jù)估計，1993年美國約有1530萬人酗酒，患有酒精性肝病者有200多萬人；每年有2.6萬人死于肝硬化，其中至少40%或許高達90%的患者有酗酒史。在我國，隨著生活條件的改善，酗酒有增多趨勢，盡管酒精性肝病的發(fā)生率尚無精確的統(tǒng)計，但并不少見。由于國內(nèi)肝病主要由肝炎病毒引起，肝炎病毒攜帶者的數(shù)量更多，可能掩蓋了實際上是酒精作為病因的肝病。因此正確認識酒精引起的肝損害，及時診斷和防治具有重要的意義。

　　結(jié)論

　　抗內(nèi)毒素劑

　　3、戒酒是首要方法，其療效與肝病的嚴(yán)重度有關(guān)。對于普通的酒精性肝病可使臨床和病理表現(xiàn)明顯改善；對嚴(yán)重的酒精性肝病，則不一定有效；對于酒精性脂肪肝，戒酒是唯一有效的治療方法。

　　秋水仙堿（Colchicine）能抑制白細胞游走，可減輕實驗性動物的毒性肝損傷。有人認為在酒精性肝病的治療中，本藥價值不大。如在一隨機對照研究中，72例血清膽紅素高于85mmol/L的患者服用本藥1mg/d，共30天，結(jié)果顯示生存率或肝生化試驗的改善與對照組均無差異。也有報道秋水仙堿有抗肝纖維化作用。但上述報道中有幾點值得懷疑。首先，納入研究的患者約3/4為Child-TurcotteA級，即使不用藥物治療，預(yù)期5年生存率也大于34%，而對照組生存率低是由于除肝病外，還有其他病變，28例中4例死于非肝病，5例死亡原因不明。其次，該項報道中有19%的失訪率。因此，僅憑上述報道尚難說明秋水仙堿的應(yīng)用價值。但墨西哥的一項研究顯示令人鼓舞的結(jié)果。一組肝硬化患者（約50%由酒精引起）接受秋水仙堿治療（1mg/d，每周5天）組，雖然48個月內(nèi)生存率（75%）與安慰劑組（59%）無顯著差異，但治療組患者中有3例肝內(nèi)纖維化減輕，一般情況改善；而安慰劑組無一例有此療效；在14年隨訪期內(nèi)，秋水仙堿組和安慰劑組5年生存率分別為75%和34%（P<0.001），治療組有18%患者的組織學(xué)有改善，而對照組則無。有效者服藥至少30個月，說明該藥應(yīng)長期應(yīng)用。

　　正常人24小時體內(nèi)可代謝酒精120g.長期飲酒超過機體的代謝能力，可引起酒精性肝病。攝入的酒精主要在肝細胞的乙醇脫氫酶作用下變成乙醛。酒精性肝病的發(fā)生主要是乙醇和乙醛的毒性作用所致。乙醛為高活性化合物，能干擾肝細胞多方面的功能，如影響線粒體對ATP的產(chǎn)生，蛋白質(zhì)的生物合成和排泌，損害微管，使蛋白、脂肪排泌障礙而在肝細胞內(nèi)蓄積。同時乙醇、乙醛被氧化時，產(chǎn)生大量的還原型輔酶Ⅰ，一方面促進脂肪的合成，另一方面抑制線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化，從而導(dǎo)致脂肪肝的形成。已證明酒精性肝病發(fā)病中有免疫因素參與，如自身肝抗原和分離的酒精透明小體，可以刺激患者淋巴細胞轉(zhuǎn)化和游走移動抑制因子活力；一些細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）等與酒精性肝炎的發(fā)生有關(guān)。酒精引起的高乳酸血癥，通過刺激脯氨酸羥化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化，可使脯氨酸增加，從而使肝內(nèi)膠原形成增加，加速肝硬化過程。一些炎性細胞因子和乙醇、乙醛的毒性作用可使肝星狀細胞、肝細胞、枯否細胞活化，分泌一些細胞外基質(zhì)，促進酒精性肝硬化發(fā)生。影響酒精性肝病發(fā)生發(fā)展的其他因素尚有乙醛代謝的遺傳變異，如乙醇脫氫酶、細胞色素P4502E1和乙醛脫氫酶的多態(tài)性。性別（對相同量的酒精，女性較男性更易患酒精性肝?。?、飲食和營養(yǎng)也影響著酒精性肝病的發(fā)生[2].

　　酒精性肝病治療②阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化；

　　活化的蛋氨酸有許多功能，在理論上對酒精性肝病患者有利。該藥通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化，能影響線粒體和細胞膜的流動性和微黏性；通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽、硫酸根及?；撬崴健Ｔ谥|(zhì)飲食中，添加外源性的S-腺苷甲硫氨酸可部分糾正和減輕酒精性肝病的肝損傷，主要是改善線粒體的損害，而對肝脂肪變和肝纖維化無影響。

　　實驗顯示還原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡蘿卜素、維生素E、月見草及硒有機化合物等能減少氧應(yīng)激性損害及脂質(zhì)過氧化誘致的肝纖維化，解除外源性有毒物質(zhì)的毒性。但對酒精性肝病的效果尚未明。

　　酒精性肝病治療①減輕酒精性肝病的嚴(yán)重度；

　　S-腺苷甲硫氨酸

　　①減輕酒精性肝病的嚴(yán)重度；

　　降脂藥

　　其他治療

　?、鄹纳埔汛嬖诘睦^發(fā)性營養(yǎng)不良；

　?、芘懦渌尾?。在診斷過程中應(yīng)仔細詢問病史，特別是飲酒史，包括飲酒的種類、量、時間、方式和進食的情況。一般每日飲酒80～150g[具體換算法為：酒精（g）=含酒精飲料（ml）。酒精含量（%）.0.8（酒精比重）]，連續(xù)5年即可造成肝損害；大量飲酒在20年以上，40%～50%會發(fā)生肝硬化。肝活檢對酒精性肝病有肯定價值。其他生化和特殊檢查有助于了解肝臟的代謝異常，并有助于同其他肝病相鑒別。本病應(yīng)與病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、其他原因的肝硬化、阻塞性黃疸、肝性腦病與酒精性譫妄相鑒別[1，2].

　　酒精性肝病臨床上常交叉重疊地表現(xiàn)為肝細胞壞死、門脈高壓癥或兩者兼?zhèn)涞恼飨蟆８渭毎麎乃赖谋憩F(xiàn)有黃疸、惡心、嘔吐、肝腫大、肝區(qū)疼痛、血清酶學(xué)等生化改變；門脈高壓的表現(xiàn)有腹水、門-體側(cè)支循環(huán)形成、脾腫大和食管、胃底靜脈曲張出血等。

　　重度酒精性肝病患者，尤其是終末期肝硬化，若符合嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，可考慮肝移植。與非酒精性肝病患者肝移植相比，酒精性肝病患者手術(shù)后有較高的生存率，復(fù)發(fā)亦較少，平均僅約10%.

　　戒酒

　　丙基硫氧嘧啶

　　通常認為酒精性脂肪肝為良性病變，盡管急性脂肪肝可導(dǎo)致門脈高壓，但戒酒后其病變可逆轉(zhuǎn)。如果酒精性脂肪肝患者繼續(xù)飲酒，連續(xù)肝活檢證實可發(fā)生更嚴(yán)重的肝損傷。目前認為，酒精性肝炎具有較高的獨立死亡危險因素，較非活動性肝硬化更易導(dǎo)致死亡。根據(jù)肝活檢組織學(xué)，一組調(diào)查研究了酒精性肝病的自然史，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者的預(yù)后最好，4~5年的生存率是70%~80%；酒精性肝硬化伴有酒精性肝炎患者的預(yù)后最差，4~5年的生存率是30%~50%；而酒精性肝炎或肝硬化患者的預(yù)后介于兩者之間，4~5年的生存率是50%~75%.將所有酒精性肝病患者合并統(tǒng)計，其1年和5年的平均生存率分別是80%和50%.除飲酒是影響酒精性肝病預(yù)后的重要因素外，性別對酒精性肝病的預(yù)后也有影響，女性較男性對酒精敏感，即使初期肝損害輕微且戒酒，但發(fā)生肝硬化總難免除。在預(yù)后判斷中，還必須考慮到合并乙型和丙型肝炎病毒或其他病毒感染的問題。酒精中毒者免疫功能減低，對感染的抵抗力可能降低。在蘇格蘭的一組報道中，25%的酒精性肝病患者抗HBs陽性；在伴有門脈高壓的酒精性肝病患者中，抗HBs陽性率更高達52%.在中國乙型肝炎病毒感染率甚高，因此對酒精性肝病的影響可能更為顯著。

　　①確定是否有肝?。?/p>

　　討論

　　酒精性肝病時肝內(nèi)有炎癥反應(yīng)，肝細胞腫脹壞死以及膠原生成和沉積。前已述及，酒精性肝病的起始和發(fā)展有免疫因素參與，患者血中可查到抗Mallory小體的抗體。糖皮質(zhì)激素能抑制花生四烯酸代謝的脂氧合酶和環(huán)氧合酶的途徑，從而抑制白三烯類及前列腺素的促炎癥作用，還可促進清蛋白合成和阻止I型膠原生成。因此有人提出可用糖皮質(zhì)激素來治療酒精性肝病，但目前許多研究結(jié)果不一致。1971年～1989年間，有11項隨機雙盲對照研究對酒精性肝病患者激素的療效作了評價。結(jié)果差異很大，僅有4項研究顯示可降低近期病死率。許多因素包括性別、肝病嚴(yán)重度、腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)甚至地域均影響結(jié)果。分析了所有因素后，認為糖皮質(zhì)激素能降低近期病死率，無論是口服潑尼松龍40mg/d或靜脈注射甲基潑尼松龍32mg/d都有效。治療有效的試驗中，先給以全劑量治療28至30天，然后在2～4周內(nèi)逐漸減量。少數(shù)糖皮質(zhì)激素治療的患者可發(fā)生嚴(yán)重感染，但與安慰劑對照組相比，并不更常見。

　　治療方法

　?、軐凭愿斡不M行治療。

　　治療酒精性肝病的首要方法是戒酒，其療效與肝病的嚴(yán)重度有關(guān)。對于普通的酒精性肝病及時戒酒后往往在幾周至幾月內(nèi)臨床和病理表現(xiàn)即可明顯改善，病死率明顯下降；對嚴(yán)重的酒精性肝病，戒酒和藥物支持治療不一定能改善其癥狀；伴有凝血酶原活動度降低和腹水的酒精性肝硬化時，病程常有反復(fù)，戒酒也難以使其逆轉(zhuǎn)；對于酒精性脂肪肝，戒酒是唯一的治療方法，肝內(nèi)脂肪可于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)消失，如果同時補充蛋白質(zhì)或氨基酸，則可進一步促進肝細胞恢復(fù)[1，2].

　　肝移植

　　雖然戒酒理所當(dāng)然地是酒精性肝病的基本治療，但對戒酒到底有多大實際意義，卻是一個有爭議的問題。在輕度酒精性肝病不伴肝硬化者中，單純戒酒即可使肝功能恢復(fù)或接近正常，而對重癥病例，肝功能失代償伴出血、腦病者，即使戒酒，病死率也很高。一般而言，酒精性肝炎是可逆性病變，戒酒后病變可停止發(fā)展；如已發(fā)展為肝硬化，病變呈不可逆性，戒酒的實際意義可能不大?？磥斫渚频淖饔门c肝病變嚴(yán)重度有關(guān)。由于酒精性肝炎和肝硬化常重疊存在，因此對任何一個酒精性肝病者，勸其戒酒是必要的。

　?、谧柚够蚰孓D(zhuǎn)肝纖維化；

　　酒精性肝病的診斷依賴于：

　　酒精性肝病治療③改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良；

　　長期攝取酒精的動物和人呈高代謝狀態(tài)。正常情況下處于相對缺氧狀態(tài)的肝腺泡3區(qū)（中央靜脈周圍區(qū)）往往對酒精中毒性損害更敏感，因此酒精性肝病的肝損害以肝腺泡3區(qū)更嚴(yán)重，酷似肝缺血性損害。實驗研究顯示，甲狀腺切除和丙基硫氧嘧啶（PTU）治療可部分地防止攝取酒精的動物發(fā)生缺氧性肝損害。上述事實促使臨床上應(yīng)用PTU治療活動性酒精性肝病。

　　酒精性肝炎患者可有繼發(fā)性蛋白質(zhì)熱能不足性營養(yǎng)不良，并與疾病的嚴(yán)重度和病死率有相關(guān)性。有人給酒精性肝病患者每天100g蛋白質(zhì)口服，總熱能3000kcal，輔或不輔以氨基酸，治療17例患者，無一例死亡，肝功能也有改善；而18例對照組中死亡4例。繼患者的營養(yǎng)狀態(tài)改善后，免疫功能也隨之改善。動物實驗表明，酒精性肝病中的肝損傷與飲食中脂質(zhì)含量有一定的關(guān)系，飲食中脂質(zhì)含量高者更易形成脂肪肝和肝纖維化。同時給以富含飽和脂肪酸的飲食，可減輕或阻止脂肪肝和肝纖維化的發(fā)生，而同時給以富含不飽和脂肪酸的飲食則可誘發(fā)和加劇脂肪肝與肝纖維化；如對酒精性肝病患者給以富含飽和脂肪酸飲食，可使脂肪肝和肝纖維化減輕或消失，而用富含不飽和脂肪酸飲食則未見好轉(zhuǎn)。因此飲食中脂肪酸成分可影響酒精性肝病的病變；調(diào)整飲食成分或可減輕酒精性肝病的病變。

　　營養(yǎng)支持和營養(yǎng)治療

　　有報道每日靜脈滴注胰島素及胰高血糖素12小時，治療3周，可改善酒精性肝病患者的肝功能的報道，但此法是否能延長患者的存活期，結(jié)論不一。有人認為如先給予上皮生長因子，再給胰島素及胰高血糖素，效果可望更好。也有報道認為胰島素-胰高血糖素療法對酒精性肝病無效。總的看來，本療法可試用于酒精性肝病，但在治療過程中應(yīng)檢測血糖，防止發(fā)生致命性低血糖。

　　抑制肝纖維化的中藥

　　酒精性肝病是西方國家中最常見的肝病，在我國的發(fā)病率有增多的趨勢。在組織病理學(xué)上，主要表現(xiàn)為脂肪肝p酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化。臨床表現(xiàn)變異甚大，從無癥狀性肝腫大到門脈高壓p肝衰竭?；局委熢谟诮渚坪透纳茽I養(yǎng)狀態(tài)。皮質(zhì)類固醇p秋水仙堿p丙基硫氧嘧啶p胰島素-胰高血糖素p降脂藥p抗內(nèi)毒素劑或肝移植等療法有一定效果，但并非對每一例均有效，或者僅對某一方面如改善肝功能p降低病死率p減少肝硬化發(fā)生等有一定療效