乙型肝炎和免疫
乙型肝炎病人往往都有不同程度的免疫功能低下，而免疫功能低下往往容易感染乙型肝炎病毒（ＨＢＶ），那么“ＨＢＶ
感染”與“免疫功能低下”，究竟孰是“因”，孰是“果”？生活中“雞和蛋”的假設(shè)，與“乙型肝炎和免疫”關(guān)系的問題類似，免疫學改變可以是乙型肝炎的后果，也可以是乙型肝炎的原因。下面從3個方面幫助大家理解乙型肝炎和免疫的問題。
1.免疫耐受病例1：王××，男，10歲，乙肝“大三陽”，母親為乙肝攜帶者，ＨＢＶＤＮＡ
為5.1×107ＣＰ／ｍｌ，肝功一直正常，Ｂ超示肝、膽、脾正常。病例2：肖×，男，24歲，乙肝“大三陽”，母親為乙肝攜帶者，ＨＢＶＤＮＡ為3.9×106ＣＰ／ｍｌ，近2個月肝功出現(xiàn)異常，肝功示ＴＢＩＬ
19.2μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ 8.4μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ 180Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ136Ｕ／Ｌ。Ｂ超示肝、膽、脾正常。
病例1、病例2是一種很常見的現(xiàn)象，門診咨詢、就診的病人很多。在這里我們將談到一個概念——“免疫耐受”。那么，什么是“免疫耐受”呢？我們知道，正常情況下，人的免疫系統(tǒng)只去識別和攻擊外來的抗原物質(zhì)，如細菌、病毒等，也包括一些藥物。而對于人體自身的組織細胞不能攻擊。這一點對于維持一個人的健康狀態(tài)至關(guān)重要，稍有偏差就會導致疾病。例如免疫缺陷病病人（如艾滋病）不能識別和殺死體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生的腫瘤細胞和外來入侵的細菌、真菌、寄生蟲等，就會導致嚴重的感染和體內(nèi)多發(fā)性惡性腫瘤。再如免疫功能亢進的病人，把自身的組織細胞當成敵人去攻擊，自相殘殺，就導致了自身免疫病。那么人的免疫系統(tǒng)究竟是如何區(qū)分敵我的呢？首先是生物在長期的進化過程中獲得的一種功能，也是一個人從出生到長大的發(fā)育過程中逐步完善起來的。一般認為，人在剛出生時，免疫系統(tǒng)是很不完善的，識別抗原的能力很差，凡是和他長期接觸的均被認為是自己人，而機體的各種臟器和組織細胞正是和免疫系統(tǒng)朝夕相處，共同發(fā)育，所以免疫系統(tǒng)就把自身的組織視為一家人而不去攻擊，這就是免疫耐受現(xiàn)象。這種對自身組織的免疫耐受現(xiàn)象是非常重要和有益的。在我國，大部分乙型肝炎是母嬰垂直傳播或嬰幼兒時期傳播的，這就意味著這批病人在出生前、剛出生時或在四、五歲以前就已經(jīng)感染了乙肝病毒，而這時候免疫系統(tǒng)還不能準確識別乙肝病毒是一個外來的入侵者，在以后的發(fā)育過程中，免疫系統(tǒng)和乙肝病毒長期共處，最后就把乙肝病毒當成了自身的組織成分而不加以排斥，這就形成了對乙肝病毒的免疫耐受，并可持續(xù)數(shù)年、數(shù)十年之久。很多自出生時就感染乙肝病毒的人，一直表現(xiàn)為免疫耐受狀態(tài)，直到20歲、30歲以后，免疫系統(tǒng)逐漸完善起來，免疫耐受才逐漸被打破，認識到病毒并非自身物質(zhì)，并開始攻擊病毒，同時導致肝細胞的損害。
我們的肝臟是一個富含免疫細胞的臟器。肝臟里有一種數(shù)量不少的細胞，叫做枯否細胞，它既是肝臟的衛(wèi)士，也是全身的保護神，因為入血的外來分子，尤其是顆粒性的抗原物質(zhì)，如有機會經(jīng)過肝臟，那么就會被這種細胞吞噬、消化，或者經(jīng)過初步處理后交給其他免疫細胞進一步清除。和一般巨噬細胞不同，枯否細胞不具有增加抗原免疫原性的能力，相反有消除或減弱抗原性的作用?？莘窦毎芡淌蓙碜匝貉h(huán)的抗原抗體復合物和其他有害物質(zhì)，以消除這些物質(zhì)對機體的損害?？莘窦毎歉胃]中的吞噬細胞，能對循環(huán)免疫復合物進行有效的處理，肝的血竇是清除血清循環(huán)免疫復合物的最大場所。另外，肝臟里的淋巴細胞也有很高含量，尤其是在有炎癥反應(yīng)時，血液或其他淋巴組織里的淋巴細胞很快“趕”到肝臟，解決炎癥的問題。肝還能合成多種補體成分，肝功衰竭時，補體含量明顯下降，所以肝臟對機體免疫功能的調(diào)節(jié)起著重要的作用。
肝臟富含免疫細胞由于受病毒因素（入侵ＨＢＶ量的多少、是否為免疫逃避株等）、宿主因素（受染時的年齡、易感或拮抗基因多態(tài)性、對ＨＢＶ免疫力等）、環(huán)境因素（酗酒、合并ＨＣＶ或ＨＩＶ感染等）影響，ＨＢＶ感染后可出現(xiàn)不同的結(jié)局或臨床類型。ＨＢＶ在成年人感染后，由于機體免疫功能正常，能夠正常識別病毒，攻擊病毒，多數(shù)表現(xiàn)為急性感染過程，ＨＢＶ大多被清除；而母親垂直傳染或幼年期感染者，由于機體免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，不能正確識別ＨＢＶ，將其作為自身抗原加以識別，表現(xiàn)為“免疫耐受”狀態(tài)，常表現(xiàn)為慢性感染。圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時期感染ＨＢＶ者中，分別有90％和25％～30％將發(fā)展成慢性感染，而青少年和成人期感染ＨＢＶ者中，僅5％～10％發(fā)展成慢性，表明免疫成熟程度是決定ＨＢＶ持續(xù)感染的重要因素，免疫耐受與機體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度有關(guān)。換言之，人體感染ＨＢＶ的轉(zhuǎn)歸主要依賴于機體的免疫狀態(tài)：當免疫反應(yīng)能夠有效地清除受病毒感染的細胞時，感染便得以控制，反之，當免疫反應(yīng)不能有效地清除受病毒感染的細胞時，病毒將持續(xù)存在。此外，成人感染ＨＢＶ，由于ＨＢＶ基因組突變，基因表達不完全調(diào)低或ＨＢＶ感染肝外免疫豁免區(qū)等，也可導致ＨＢＶ逃避宿主免疫系統(tǒng)清除。乙型肝炎的發(fā)病是ＨＢＶ與機體之間相互作用的結(jié)果。
人感染ＨＢＶ后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性ＨＢＶ感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時期感染ＨＢＶ者，其ＨＢＶ感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動性或低
（非）復制期。免 疫耐受期的特點是ＨＢＶ復制活躍，血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ陽性，ＨＢＶ
?。模危恋味容^高（＞107ＣＰ／ｍｌ），血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ＡＬＴ）水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期則表現(xiàn)為血清ＨＢＶＤＮＡ滴度＞105ＣＰ／ｍｌ，但一般低于免疫耐受期，ＡＬＴ或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ＡＳＴ）持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低（非）復制期表現(xiàn)為ＨＢｅＡｇ陰性／抗ＨＢｅ陽性，ＨＢＶＤＮＡ檢測不到（ＰＣＲ法）或低于檢測下限，ＡＬＴ或ＡＳＴ水平正常，肝組織學無明顯炎癥。而青少年和成人期感染ＨＢＶ者，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期為非活動或低（非）復制期，肝臟疾病緩解。
認識了ＨＢＶ感染的3個期，我們再來分析一下病例1和病例2。病例1和病例2的病人由于母親均為乙肝攜帶者，考慮為“母嬰傳播”。病例1，很明顯，處于免疫耐受期，病人ＨＢＶＤＮＡ載量很高，血清ＨＢｓＡｇ和
ＨＢｅＡｇ陽性，但是肝功和Ｂ超均正常。病例2，與病例1相比，盡管同樣有ＨＢＶＤＮＡ的高載量，血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ陽性，但區(qū)別就在于出現(xiàn)了肝功的異常，也就是說，病人既往處于免疫耐受期，隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)的完善，免疫耐受逐漸被打破，認識到ＨＢＶ并非自身物質(zhì)，于是開始攻擊
?。龋拢郑瑢е赂渭毎膿p害，表現(xiàn)為肝功能的異常。一般情況下，病人通過自發(fā)的免疫清除病毒，尤其是第1次出現(xiàn)肝功異常的病人，是可以進入非活動或低（非）復制期的。
因此，對于首次發(fā)病的乙肝病人，一般不急于抗病毒治療，可以觀察病情變化，研究顯示15％的病人會出現(xiàn)自發(fā)的ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)換。進入非活動或低（非）復制期的部分病人，以后可再出現(xiàn)肝功異常，出現(xiàn)ＨＢｅＡｇ陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前Ｃ或Ｃ區(qū)啟動子變異，ＨＢＶ再度活動，但ＨＢｅＡｇ陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。
根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》，免疫耐受期病人的治療，如果肝功正常，暫不考慮抗病毒治療。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管病人肝功正常，其病理組織學仍在進展變化，一些病人也進展至肝硬化或肝癌。因而，對于免疫耐受期的病人，除了定期復查肝功，ＨＢＶＤＮＡ外，也要定期復查Ｂ超，行肝穿刺活檢，了解肝臟的基本情況，以決定是否需行抗病毒治療。
2.治療有關(guān)的免疫病例3：譚×，男，29歲，乙肝“大三陽”，ＨＢｅＡｇ定量為1600Ｓ／ＣＯ，ＨＢＶ ＤＮＡ 定 量 8.2×106ＣＰ／ｍｌ，肝 功 示
ＴＢＩＬ15.2μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ6.9μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ200Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ210Ｕ／Ｌ，Ｘ線胸片正常，心電圖正常，甲狀腺功能正常。給予安福隆500ｗＵ／ｄ，2天1次。1年后，病人
?。龋拢澹粒缯?，ＨＢＶＤＮＡ
定量1.9×105ＣＰ／ｍｌ，肝功示ＴＢＩＬ15.8μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ6.2μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ78Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ76Ｕ／Ｌ。改用拉米夫定治療，100ｍｇ，1天1次，2周后，復查肝功，ＴＢＩＬ17.5μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢＩＬ7.8μｍｏｌ／Ｌ，ＡＬＴ100Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ98Ｕ／Ｌ。繼續(xù)用拉米夫定治療，半年后，復查結(jié)果
ＨＢＶＤＮＡ定量＜102ＣＰ／ｍｌ，肝功轉(zhuǎn)氨酶正常。
這是一個典型乙肝病人接受抗病毒治療后，ＨＢＶＤＮＡ得到控制，成功抗病毒治療的病人。關(guān)于如何抗病毒書中有相關(guān)的專題闡述。那么，在這里，想幫助大家理解兩個常見的，而且也是病人有疑問的問題：
一是為什么干擾素治療后，尤其是 ＨＢｅＡｇ正常轉(zhuǎn)陰后，轉(zhuǎn)氨酶仍高？
干擾素本身是一種免疫調(diào)節(jié)細胞因子，通過調(diào)節(jié)免疫，增強機體的抗病毒作用。而轉(zhuǎn)氨酶高，往往是免疫活動的一種表現(xiàn)，免疫激活除了可以針對 ＨＢｅＡｇ，還可以針對
ＨＢｃＡｇ。因而，干擾素抗病毒治療 ＨＢｅＡｇ正常轉(zhuǎn)陰的病人，如果轉(zhuǎn)氨酶仍高，可能與
?。龋拢悖粒缱鳛槊庖吖粑稽c有關(guān)。并且，臨床治療中還發(fā)現(xiàn)，干擾素治療后，一些病人可出現(xiàn)干擾素的副作用，如流感樣癥候群（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等），一過性骨髓抑制等，這類病人往往可以有一定的臨床應(yīng)答，考慮與干擾素激活免疫有關(guān)，但現(xiàn)在沒有臨床研究調(diào)查證據(jù)。
二是為什么用拉米夫定治療后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，而繼續(xù)治療后又能達到抗病毒效果？
拉米夫定是一種核苷類似物，能有效抑制病毒復制，臨床發(fā)現(xiàn)，一部分病人治療后，早期會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象。拉米夫定是反轉(zhuǎn)錄酶的高效抑制劑，是否能直接激活免疫系統(tǒng)目前還不清楚，但是已有研究顯示拉米夫定可以通過快速降低
?。龋拢郑模危亮炕謴吐砸腋尾∪说募毎庖吖δ?。因而，臨床上治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，我們也可以視為一種“好現(xiàn)象”，當然，凡事“過猶不及”，如果轉(zhuǎn)氨酶升高程度很快、很高，就需要引起重視。
由于乙肝的發(fā)病機制與免疫狀態(tài)密切相關(guān)，使得免疫治療成為治療病毒性肝炎的重要手段。用免疫治療的方法，加強和調(diào)節(jié)人體的免疫功能，清除侵入人體的病毒及其毒素，這種治療方法稱為“免疫治療”。在《慢性乙型肝炎防治指南》中也明確指出“免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一”。免疫療法包括免疫增強藥，主要用于慢性乙肝細胞免疫功能低下的病人。免疫增強藥可以增強機體的免疫功能，與抗病毒藥物聯(lián)用，可以提高機體對抗病毒藥物的治療反應(yīng)。免疫抑制藥則用于超敏狀態(tài)的機體，可以終止由于過強的免疫病理反應(yīng)而造成的肝細胞損傷。乙肝的免疫機制相當復雜，許多環(huán)節(jié)尚未完全明了，準確地掌握病人免疫功能失調(diào)的環(huán)節(jié)，有針對性地、合理地應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥，才能達到最為理想的治療效果。
?。?）干擾素：干擾素作為一種免疫調(diào)節(jié)藥在臨床上使用廣泛，它主要有α、β、γ3種。常用的α干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用很強，能增強免疫殺傷細胞如Ｔｃ細胞、ＮＫ細胞等對病毒感染細胞的免疫殺傷活性，還能增強巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性。干擾素治療劑量為300萬～500萬Ｕ，每周3次，療程6～12個月。持久療效（停藥6個月后血清ＨＢｅＡｇ及ＨＢＶＤＮＡ陰轉(zhuǎn)和ＡＬＴ復常）為30％～40％。常見的不良反應(yīng)為流感樣癥狀（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、乏力、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等），一過性骨髓抑制（外周血白細胞和血小板減少），精神異常（抑郁、妄想癥和重度焦慮等），可誘導自身抗體和自身免疫性疾病的產(chǎn)生。
?。?）胸腺素：胸腺素制劑是胸腺的多肽物質(zhì)，它具有使Ｔ淋巴細胞分化、增殖、提高細胞免疫功能的作用；還可激活
?。危思毎钚约按龠M與免疫相關(guān)的細胞因子如白細胞介素2、α和γ干擾素等的產(chǎn)生，常用的胸腺素制劑主要是胸腺素α1，胸腺素α1是人工合成的，含有28個氨基酸的多肽，純度＞99.8％，治療過程中無不良反應(yīng)，對治療慢性乙型肝炎有一定療效，多與抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用。
?。?）左旋咪唑：左旋咪唑是一種有效的免疫調(diào)節(jié)藥。除用于治療腫瘤外，還可用于治療細菌和病毒感染。近年來，藥理和藥代動力學研究表明，左旋咪唑涂布劑外涂于皮膚表面72小時后，藥物吸收率在90％以上，具有提高細胞免疫和體液免疫功能，劑量為5ｍｌ?？梢酝馔寇|干及四肢皮膚表面，保持24小時不洗去，每周2～3次，療程為6個月，與抗病毒藥如干擾素等合用，能提高療效，無明顯不良反應(yīng)，價格亦較低廉，值得臨床試用。
?。?）雙嘧達莫合用卡介苗：卡介苗是有效的免疫增強藥，可提高巨噬細胞和細胞免疫功能。雙嘧達莫（潘生?。┛梢栽谌梭w透生干擾互助，發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。應(yīng)用雙嘧達莫合用卡介苗治療慢性乙型肝炎，取得了良好的效果。劑量及用法：
雙嘧達莫25ｍｇ口服，每日3次，同時于前臂三角肌皮內(nèi)注射卡介苗0.1ｍｌ，每月1次，注射前須作“ＯＴ”試驗（用1∶2000結(jié)核菌素5Ｕ，如皮試結(jié)果為陰性或硬結(jié)19ｍｍ者，可以注射卡介苗），切忌把卡介苗注射在皮下或肌肉，以免發(fā)生寒性膿瘍，傷口將長期流膿，較難愈合。療程為6個月。不良反應(yīng)主要為注射卡介苗部位皮膚發(fā)生壞死、流液，甚至局部繼發(fā)感染。如注射過深可發(fā)生寒性膿瘍?？诜p嘧達莫可引起頭暈、面部潮紅及灼熱感，但本療法價格低廉，對慢性乙型肝炎有一定療效，為其優(yōu)點。
?。?）豬苓多糖合用乙肝疫苗：豬苓多糖是從中藥豬苓中提取的多糖，是一種有效的免疫增強藥，可提高細胞免疫和增強巨噬細胞功能。豬苓多糖合用乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎取得了較好的療效。劑量及用法為：豬苓多糖40ｍｇ，肌內(nèi)注射，每日1次，連續(xù)注射20天，停藥10天，1個月為1次，重復3次，3個月為1個療程；乙肝疫苗30μｇ（基因工程疫苗為15μｇ），皮下注射，每2周1次，3個月為1個療程。一般無明顯不良反應(yīng)。少數(shù)病人于注射局部有輕微疼痛。因不同制劑所含有效成分不同，因而影響療效的穩(wěn)定性，部分醫(yī)生不主張使用。
目前認為，免疫治療尚不夠完善，主要是由于人體免疫機制十分復雜，調(diào)節(jié)機制尚未闡明，不少免疫調(diào)節(jié)劑對慢性乙型肝炎的療效有待于進一步驗證及提高。由于乙肝的慢性化與個體特異性免疫功能減弱有關(guān)。有學者提出用過繼免疫治療乙肝，借助正常個體的免疫功能來協(xié)助或糾正有免疫功能障礙的病人，在慢性乙肝治療上有較好的應(yīng)用前景。過繼免疫疫苗是將體外激活的免疫活性細胞或細胞因子進行免疫轉(zhuǎn)移，輸給腫瘤或感染病毒的宿主，使它們在體內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同作用，由免疫活性細胞殺傷、溶解腫瘤或病毒感染的細胞，直接或間接地介導機體的抗腫瘤或抗病毒效應(yīng)。
近年來，樹突狀細胞（ＤＣ）抗腫瘤和抗病毒免疫方面的研究已經(jīng)取得突破性進展。ＤＣ是人體內(nèi)最有效、功能最強的抗原呈遞細胞（ＡＰＣ），也是唯一能誘發(fā)初始免疫反應(yīng)的ＡＰＣ，其功能狀態(tài)直接影響機體細胞和體液免疫應(yīng)答，在抗病毒免疫中起核心作用。ＤＣ功能缺陷或數(shù)量減少與乙肝慢性化或慢性攜帶狀態(tài)有直接相關(guān)性，因此，通過上調(diào)病人自身ＤＣ功能治療慢性乙肝的新途徑成為近年來研究的熱點。ＤＣ在正常的情況下能對來自外界的各種信息進行有效的整合，并產(chǎn)生恰當?shù)模约毎麘?yīng)答，這種整合作用的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)缺陷都可能影響機體的免疫功能，導致ＨＢＶ感染。有研究顯示，與正常人比，慢性乙型肝炎病人ＤＣ的生成數(shù)量減少，也有學者通過不同的研究方法發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎病人ＤＣ的生成數(shù)量無變化，但是其功能降低，這些都將影響到機體的抗病毒免疫。因而，利用激活ＤＣ誘導出ＨＢｓＡｇ特異的殺傷效應(yīng)以及抗ＨＢｓＡｇ抗體的生成，是抗肝炎病毒主動免疫治療極有前景的方法，如治療慢性乙肝的ＤＣ疫苗，其原理就是利用ＤＣ突出的抗原呈遞能力，通過體外用ＨＢＶ特異性抗原沖擊致敏ＤＣ，再回輸體內(nèi)，誘導免疫應(yīng)答，殺傷被
?。龋拢指腥镜募毎?。國內(nèi)有學者用ＤＣ疫苗給病人皮下注射，觀察一系列臨床指標，發(fā)現(xiàn)它能有效抑制ＨＢＶ的復制，降低血清病毒載量，清除ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ的血清學轉(zhuǎn)化，他們還發(fā)現(xiàn)ＤＣ許多表面分子的表達與同期的外周血ＨＢＶ載量呈顯著負相關(guān)，ＤＣ疫苗與抗病毒藥物聯(lián)合治療可以降低慢性乙肝病人的病毒載量，可能更有利于發(fā)揮ＤＣ疫苗的治療效應(yīng)。
因此，ＤＣ疫苗可能成為治療慢性乙型肝炎的一種有效手段，并且相信隨著研究的深入發(fā)展，充分發(fā)揮自體ＤＣ的功能，必將為慢性乙肝的治療帶來更好的前景。
3.免疫預防病例4：楊××，男，24歲，反復多次注射乙肝疫苗均不能產(chǎn)生 ＨＢｓＡｂ。
接種乙肝疫苗是預防ＨＢＶ感染的最有效方法，我國也于1991年將乙肝疫苗接種納入計劃免疫。接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員，經(jīng)常接觸血液的人員，免疫功能低下者等）。乙肝疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。已正式批準使用的乙型肝炎疫苗包括早期的血源性疫苗和目前普遍使用的重組疫苗，按標準方案實施一個免疫程序后確有一定比例的接種者乙肝表面抗體（抗ＨＢｓ）滴度不能達到保護水平即10Ｕ／Ｌ，在健康人群中該比例波動在2％～15％（如病例4），這部分人叫做無（弱）應(yīng)答者。他們與應(yīng)答良好者相比，當受到ＨＢＶ感染后，可能更容易發(fā)病或成為乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ）攜帶者。
疫苗接種可以在多個方面影響接種者抗體應(yīng)答水平，包括疫苗種類、接種針次、間隔時間、接種劑量、接種部位、接種途徑等。由于血源性疫苗在安全方面的不確定性及其產(chǎn)量受到ＨＢｓＡｇ陽性血漿來源限制，目前主要使用的是重組疫苗。國產(chǎn)重組疫苗在安全性、免疫原性和保護效果方面并不亞于國外知名品牌。為提高全程接種完成率或降低疫苗接種費用，有學者建議在健康人群中可采用2針接種或減量接種。雖然多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)兩種接種方法分別與常規(guī)3針接種或常規(guī)劑量接種在抗體應(yīng)答率上有明顯差異，但因抗體應(yīng)答峰值明顯偏低，其長期保護效果受到懷疑。相反，為提高免疫功能損傷或缺陷者抗體應(yīng)答水平，建議增加接種針次和劑量，多數(shù)人能獲得較滿意的效果。針對ＨＢｓＡｇ陽性母親所生新生兒、即將進入ＨＢＶ感染高流行地區(qū)的旅行者和懷疑發(fā)生ＨＢＶ暴露者，有學者推薦采用0、1、2個月或0、2、4個月或0、7、21天應(yīng)急接種方案，通過縮短疫苗注射間隔時間以加速抗體應(yīng)答。應(yīng)急接種一般可實現(xiàn)與常規(guī)接種相同的抗體應(yīng)答率，但抗體應(yīng)答峰值偏低。臀部肌內(nèi)注射應(yīng)答率不高、抗體應(yīng)答峰值低已基本被否定。在相同接種針次條件下，小劑量皮內(nèi)接種抗體應(yīng)答率一般可達到常規(guī)劑量肌內(nèi)接種水平，但抗體應(yīng)答峰值常常偏低。
個體一般因素影響乙肝疫苗應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，老年人對乙肝疫苗免疫應(yīng)答能力減退，無應(yīng)答率明顯高于新生兒、嬰幼兒和青少年，新生兒乙肝疫苗免疫效果不如嬰幼兒和青少年，懷疑與新生兒免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟有關(guān)。成年人中，男性比女性容易發(fā)生乙肝疫苗無應(yīng)答。一些研究發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖者乙肝疫苗無應(yīng)答率高。此外，大量研究證實：人類獲得性免疫缺陷病毒（ＡＩＤＳ）感染者、丙型肝炎病人、各種原因造成的腎功能損傷者、常見慢性病病人、使用免疫抑制藥及接受放化療的病人對乙肝疫苗免疫應(yīng)答能力差，無應(yīng)答率高。很多研究還發(fā)現(xiàn)吸毒者易發(fā)生乙肝疫苗無應(yīng)答。另外，早產(chǎn)兒或低出生體重新生兒由于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，乙肝疫苗免疫效果往往不理想。
在健康人群中，即使控制了疫苗接種外部因素以及年齡、性別等一般因素的干擾，不同個體接種乙肝疫苗后抗體應(yīng)答水平仍然存在很大差異。一些調(diào)控乙肝疫苗免疫應(yīng)答的基因已被發(fā)現(xiàn)。ＨＢｓＡｇ誘導機體產(chǎn)生抗ＨＢｓ需要多種免疫細胞與分子的共同參與，而遺傳因素控制著免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)。在這個復雜過程中，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，哪怕是一種參與免疫應(yīng)答或調(diào)節(jié)的免疫分子表達不足都可能導致機體乙肝免疫應(yīng)答水平低下或無應(yīng)答。此外，我們還要注意到免疫耐受也可能導致乙肝免疫應(yīng)答，比如，產(chǎn)前宮內(nèi)感染ＨＢＶ導致免疫耐受是新生兒乙肝免疫無應(yīng)答的一個重要原因。新生兒在產(chǎn)前宮內(nèi)獲得的潛在ＨＢＶ感染，因ＨＢＶ復制基本處于靜止狀態(tài)，血清中有關(guān)感染指標水平低，用常規(guī)檢測方法不能檢出，但是，產(chǎn)后卻明顯抑制了新生兒對乙肝疫苗的應(yīng)答。
根據(jù)以上各方面研究結(jié)果，可以確定：乙肝接種無應(yīng)答是個體內(nèi)、外部多種因素共同作用的結(jié)果，內(nèi)部因素決定了個體對疫苗免疫應(yīng)答能力低下（遺傳因素通過決定特異的免疫應(yīng)答機制扮演著十分重要的角色），而外部因素即疫苗接種又未打破這一狀態(tài)。
因此，要控制我國乙肝高流行狀態(tài)，最有效的辦法就是對乙肝易感人群接種乙肝疫苗，而針對乙肝病人，肝功正常，并不代表乙肝好了。真正控制乙肝，除了要正確的抗病毒治療外，還需“凝聚”自身免疫力。“乙型肝炎和免疫”的戰(zhàn)役很漫長，我們要有作戰(zhàn)的決心和信念。
“道路是曲折的，前途是光明的……”
