干擾素和核苷（酸）類似物是如何被發(fā)現(xiàn)的
乙型肝炎治療應(yīng)該始于人類尚不認(rèn)識此種疾病之前，但在20世紀(jì)90年代，人類認(rèn)識到抗病毒治療才是主要治療方法，這應(yīng)該是乙肝治療史上重要的里程碑。直至目前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，可以用于抗乙肝病毒的治療藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物。
20世紀(jì)50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann發(fā)現(xiàn)了干擾素（IFN），到IFN的抗病毒機(jī)制被闡明，經(jīng)歷了十余年。隨后，IFN開始用于治療乙型肝炎，但直至90年代初期，第一個基因工程IFN α-2a研制成功并上市后，才被較為廣泛地應(yīng)用于臨床。
20世紀(jì)80年代初，瑞士科學(xué)家和美國科學(xué)家?guī)缀跬瑫r成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成并純化了IFNα-2a，并得到FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b問世，其分子結(jié)構(gòu)與人IFN幾乎一致，于1986年被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。與此同時，我國侯云德等學(xué)者也在研究基因工程IFN的制備。
干擾素的聚乙二醇化技術(shù)早在20世紀(jì)70年代被提出，旨在既可延長干擾素的半衰期又可保持其生物活性。21世紀(jì)初，聚乙二醇干擾素進(jìn)入治療病毒性肝炎的臨床試驗(yàn)。
2005年，聚乙二醇干擾素α-2a通過美國FDA批準(zhǔn)，正式用于乙肝治療。
干擾素具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)兩種作用，通過刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的產(chǎn)生；抑制病毒穿入和脫殼，刺激病毒抗原在宿主細(xì)胞的表達(dá)，使免疫系統(tǒng)更有效地識別受染細(xì)胞。
拉米夫定是最早被研發(fā)用于治療艾滋病的核苷類似物，后在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)其可對HBV產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制作用，于是研究者將此藥試用于慢性乙肝治療。1995年后，拉米夫定治療乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)先后啟動。1998年，美國FDA批準(zhǔn)拉米夫定用于治療乙型肝炎，之后該藥作為唯一的口服抗HBV用藥而被廣泛應(yīng)用，這種局面在4年后才被打破。
2002年9月，阿德福韋酯通過美國FDA批準(zhǔn)用于抗HBV治療。隨后，恩替卡韋和替比夫定分別于2005年3月和2006年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)，其中替比夫定是被美國FDA認(rèn)定的唯一一個妊娠B級藥物。替諾福韋于2008年獲歐盟批準(zhǔn)在其27個成員國上市。
核苷（酸）類似物以其抑制病毒作用強(qiáng)、毒性低、所致不良反應(yīng)輕、口服使用方便等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但只有持久抑制病毒復(fù)制，才能防止肝病變的進(jìn)展，因此要求核苷類似物長期應(yīng)用。
由于HBV復(fù)制本身的特點(diǎn)，長期應(yīng)用核苷類似物發(fā)生病毒耐藥變異是無法避免的。耐藥HBV的出現(xiàn)將使后續(xù)治療的藥物療效降低，因此，應(yīng)對病毒耐藥，是目前以及未來抗HBV治療所面對的重要問題。
核苷（酸）類似物的作用機(jī)制：核苷類似物通過與天然核苷競爭反轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮作用，由于與天然核苷的結(jié)構(gòu)相似，核苷類似物可與反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合并成為合成中的病毒DNA鏈的一部分，一旦與病毒基因結(jié)合，核苷類似物即阻止其他核苷進(jìn)入合成中的DNA鏈，從而終止病毒基因的復(fù)制。
