肝炎:肝纖維化的治療措施

 

肝炎:肝纖維化的治療措施

  從上述看來,盡管在膠原代謝各項(xiàng)環(huán)節(jié)均有治療的實(shí)驗(yàn)性研究,但確立一個有效而副作用少的治療藥物尚須長期努力。  WuCH等報(bào)道,用反義寡核苷酸(ASO)DNA,以乏涎粘蛋白多賴氨酸(AsORPL)為載體,導(dǎo)向作用于3-T-AsGR細(xì)胞,見到ASOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA的73%及67%。這一工作為基因治療抗肝纖維休開闊了前景?! ∷摹⒒蛑委煛 ∧壳皩Υ龠M(jìn)膠原酶活性藥物的研究僅處于起步階段。但本類藥物的臨床意義重大,因?yàn)榇龠M(jìn)過度沉積之膠原的降解就有可能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的肝纖維化。LieberC.S等報(bào)道不飽和卵磷脂(PUL)能減輕狒狒的酒精性肝硬化,進(jìn)一步經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)它對Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)無影響,但能使貯脂細(xì)胞的膠原酶活性升高一倍。這提示促進(jìn)降解活性可能是PUL治療狒狒酒精性肝纖維化的作用機(jī)制。目前正在進(jìn)行多中心的臨床實(shí)驗(yàn)?! ∪?、促進(jìn)膠原降解的治療  其中含β-氨基丙晴及氨基乙晴,能抑制賴氨酰氧化酶的活性,阻止膠原纖維的架橋連結(jié),對肝纖維化目前僅限于實(shí)驗(yàn)研究,尚未用于人的肝纖維化?! ?.山黧豆素(Lathyrogen)  其基本作用為阻止切斷前膠原分子兩端的肽,以致不能形成膠原分子,且使膠原穩(wěn)定性受損,首先試用的是精氨酸及其類似物(Convanine),尚未用于動物實(shí)驗(yàn)及人體治療。  5.前膠原向膠原轉(zhuǎn)化的抑制物  此類化合物有吖丁啶(AzetidineCarboxylicacid),順-4-羥基脯氨酸等,它可取代脯氨酸而結(jié)合到前膠原中,形成非螺旋膠原。這種膠原易為蛋白酶水解,以致細(xì)胞外基質(zhì)的形成減少。目前僅在大鼠體內(nèi)作過實(shí)驗(yàn)見到減少膠原的效果。其毒性較大,也尚未試用于人?! ?.脯氨酸類似物(ProlineAnalogs)  雙吡啶(αα''''-dipyridy1)能絡(luò)合鐵離子而抑制脯氨酸羥化酶的活性,使新合成的膠原α-肽鏈因羥化受抑不能形成三股螺旋而在細(xì)胞內(nèi)被釋放;最近又發(fā)現(xiàn)它能降低Ⅰ型膠原mRNA的穩(wěn)定性從而使膠原合成減少。其抗纖維化作用尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。D-青化酶胺是銅離子絡(luò)合劑,而銅離子是賴胺酰氧化酶的重要輔助因子,故本藥能抑制該酶的活性,使新分泌出來的膠原不能相互交聯(lián);它對肝豆?fàn)詈俗冃杂休^好的療效,但對其他原因所致的人類及動物肝纖維化無明顯療效,且長期應(yīng)用副作用較大?! ?.金屬離子絡(luò)合劑  實(shí)驗(yàn)證明它能抑制脯氨酸的羥化,減少羥脯氨酸的形成,因而減少前膠原三股螺旋α肽鏈的穩(wěn)定性。曾有兩個吡啶化合營企業(yè)物,Pyridine2,4-dicarboxylate(2,4-PDCA)和Pyridine2,5-dicarboxylate,于動物實(shí)驗(yàn)有抗肝纖維化的效果,但因副作用已中止臨床試驗(yàn)?! ?.脯氨酸-4-羥化酶抑制物  治療組30例,曾作連續(xù)肝活檢,其中9例有組織學(xué)的好轉(zhuǎn),而安慰劑組14例做了連續(xù)肝活檢,無1例好轉(zhuǎn)(P=0.002),此一研究提示秋水仙堿對延長存活率有一定作用。但其它一些臨床研究不能證實(shí)這一結(jié)果,如曾有人(1987,1988)用秋水仙堿治療原發(fā)性膽汁性逐步形成硬化,見其未能阻止肝纖維化的進(jìn)展。WangY.C.(1994)曾用雙盲隨機(jī)對照的方法治療乙型肝炎肝硬化100例,與對照組相比較,無論肝組織學(xué)改變、血清纖維化指標(biāo)、病情發(fā)展以及病死率等方面,秋水仙堿組均未見療效??磥肀酒吩诳估w維化治療上希望不大?! 〈怂幵趪鴥?nèi)外試用于臨床。實(shí)驗(yàn)研究提示:秋水仙堿是抗微管藥物,抑制微管蛋白聚合,從而干擾細(xì)胞的膠原分泌。它還能刺激膠原酶的活性,增強(qiáng)降解,又能作用于巨噬細(xì)胞,抑制單核細(xì)胞因子,抑制生長因子的釋放,減少白細(xì)胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等對秋水仙堿治療肝硬化做了多年的觀察。他們采取了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的方法。在14年中隨訪觀察了100例肝硬化患者(54例為酒精性,41例為肝炎性,14例為其它原因所致)。觀察結(jié)果表明,中位存活時間治療組為11年,安慰劑組為3.5年(P=0.0006)。10年累積生存率分別為56%和20%(P=0.0006)?! ?.秋水仙堿(Colchicine)  二、作用于前膠原mRNA轉(zhuǎn)譯后的環(huán)節(jié)  已知前膠原兩端肽(非球形伸展部)可由特殊的肽酶所切斷,切下來的肽,如氨基礎(chǔ)肽(即PⅢP)可反饋地抑制前膠原合成。在正式應(yīng)用之前,尚需進(jìn)行詳盡的分子生物學(xué)研究,目前無有關(guān)用它治療的報(bào)道?! ?.前膠原肽  此類藥物反式維甲酸(Trans-retinoicAcid)和順序式維甲酸(B-cis-retinoicAcid),減少Ⅰ型膠原及其mRNA的合成,減少單核細(xì)胞分泌膠原酶,但因它又是Ito細(xì)胞內(nèi)含物,故有增加Ⅰ型或Ⅲ型膠原的可能,不見得宜于治療肝纖維化?! ?.類視黃醇類物質(zhì)(Retinoids)  前列腺素有廣泛的生物活性。已知在膽堿缺乏性大鼠,16,16-Dimethy1ProstanglandinE2(DEMG)能減少纖維化及脂肪沉積,機(jī)制可能是抑制肝內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)。又有工作說明它可增加細(xì)胞內(nèi)cAMPR從而增加細(xì)胞內(nèi)降解。同時能增加肝血流、改變膜流動性,改變血中胰島素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纖維化。  3.前列腺素類似物  實(shí)驗(yàn)上見到,它在細(xì)胞培養(yǎng)及整體動物中抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá),使肝細(xì)胞及成纖維細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA水平降低,從而抑制膠原的合成。但因長期應(yīng)用全身副作用較多,很少用于抗肝纖維化治療。治療自身免疫性慢性肝炎,雖可致臨床緩解,但并不能阻止纖維化的形成。  2.腎上腺皮質(zhì)激素  γ-干擾素能抑制貯脂細(xì)胞的激活、增殖、降低α-Actin,Ⅰ、Ⅳ型膠原及纖維連結(jié)蛋白的mRNA穩(wěn)態(tài)水平,國外有臨床報(bào)道小劑量應(yīng)用副作用輕微,治療肝纖維化可能有效。α-干擾素有抗病毒作用,且能使慢性丙肝患者組織中Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA降低,肝纖維化減輕,但在另一方面,γ-干擾素又能啟動巨噬細(xì)胞生成IL-1、TNF-α,后兩者能刺激貯脂細(xì)胞的DNA合成與增殖。它可能不利于肝纖維化。這兩方面作用的凈效應(yīng)如何,尚需進(jìn)一步觀察?! ?.干擾素  一、抑制膠原合成  肝纖維化是多種病因發(fā)展為肝硬化的共同病理基礎(chǔ),近年來,隨著對肝纖維化機(jī)制的深入了解,特別是ECM的合成與降解的分子生物學(xué)的深入了解,許多研究工作設(shè)想在ECM代謝,尤其膠原合成與降解各環(huán)節(jié)上采取治療措施,現(xiàn)將其中主要的分述于下?! 、軐ΠY及恢復(fù)肝功能的治療?! 「卫w維化的治療措施③如已發(fā)展至肝硬化,則需對其合并癥進(jìn)行防治;  肝纖維化的治療措施②對抗肝纖維化發(fā)生發(fā)展的治療;  肝纖維化的治療措施①針對致病因子,治療原發(fā)病。如抗肝炎病毒,治療血吸蟲病,防治酒精中毒等;  抗纖維化的治療旨在減輕纖維化的程度、延緩其發(fā)展,乃至逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程。為此抗纖維化的治療應(yīng)包括:

  

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