目前抗病毒藥物雖然取得了很大的進展，但仍然存在很多瓶頸，如對免疫耐受期患者無效、持續(xù)應答率不滿意、大部分患者停藥后復發(fā)、需長期用藥又造成乙肝病毒耐藥和變異等。其中最主要的問題有兩個方面：即停藥容易復發(fā)和長期應用容易產(chǎn)生病毒變異而使藥物無效（耐藥性產(chǎn)生）。
前一個問題主要是因為乙肝病毒復制的原始模板為共價閉合環(huán)狀DNA（CovalentclosedcirculanDNA，cccDNA），cccDNA結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，所以又稱cccDNA為超螺旋結(jié)構(gòu)。目前用于抗病毒的各種藥物，如干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯等只能在cccDNA以下的復制環(huán)節(jié)起作用，cccDNA仍留在體內(nèi)，一旦停藥或耐藥，病毒即可以重新復制，這是現(xiàn)有的抗病毒藥物療效差，停藥后易復發(fā)的主要原因。
第二個問題耐藥性的產(chǎn)生，一直是核苷類抗病毒藥使用中頭痛的問題，因為核苷類抗病毒藥的作用靶點是針對乙肝病毒DNA聚合酶，通過抑制病毒的DNA聚合酶復制，而達到抗病毒作用。乙肝病毒DNA聚合酶是病毒復制所必不可少的，
由于該酶自身缺乏校正功能，故容易造成病毒基因的突變，尤其是在核苷類抗病毒藥物的強大壓力下。
因此，新的抗病毒藥物必須突破上述瓶頸。研制能作用于cccDNA，能裂解整合基因，能抑制病毒變異的新型抗病毒藥物成為臨床的迫切需求。
可喜的是新問世的抗病毒藥物的確在不斷升級，例如拉米夫定的第二代產(chǎn)品阿德福韋酯就比拉米夫定的耐藥性要大為改善。新的抗病毒藥物恩替卡韋在鴨肝炎病毒和土撥鼠肝病毒（WHV）感染的動物模型中，它具有極強的抗乙型肝炎病毒作用，其抗病毒作用大于拉米夫定1000倍，并可降低肝組織中cccDNA量和病毒抗原量，一改以前的抗乙肝病毒藥物只能在cccDNA以下的復制環(huán)節(jié)起作用的局面，吹起了向最后堡壘進軍的號角，盡管這個過程還很長，但已經(jīng)給人們以希望。因此，我們有理由相信，隨著科學的進步，最后攻克乙肝病毒cccDNA的終極武器終究會成功造出。
