NAFLD：危險因素和發(fā)病機(jī)制：
范建高,現(xiàn)為上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院教授,中華肝病學(xué)會脂肪肝和酒精肝學(xué)組組長(擬),上海市肝病學(xué)會副主任委員。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷,包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝癌。
脂肪肝發(fā)病呈全球化流行的趨勢。NAFLD已成為發(fā)達(dá)國家和中國富裕地區(qū)慢性肝病的首要病因,其發(fā)病率仍在增加且有低齡化發(fā)病趨勢。因此,NAFLD的發(fā)病危險因素和臨床特征引起學(xué)界關(guān)注。
發(fā)病危險因素：
病毒性肝炎肝臟脂肪病變與慢性病毒性肝炎并存者有增多趨勢,在西方主要為丙型肝炎,而在中國則為乙型肝炎。但研究提示,乙肝患者的肝臟脂肪病變與乙肝病毒(HBV)DNA滴度和HBeAg狀態(tài)無關(guān)。
肥胖和代謝紊亂體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰圍輕度增加時,將造成人體代謝紊亂。在腹部內(nèi)臟脂肪和外周皮下脂肪中,異位沉積的脂肪比脂肪組織內(nèi)的更易引起胰島素抵抗。肝臟脂肪沉積是發(fā)生脂肪性肝炎的前提條件,輕微的重疊損害就可誘發(fā)其產(chǎn)生NASH,進(jìn)而進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化。
腰圍較BMI更能反映肥胖的危害,而對于熱量過剩的非飲酒者來說,脂肪肝比腰圍增粗更能反映“惡性肥胖”。NAFLD與胰島素抵抗和代謝綜合征互為因果,且存在惡性循環(huán)。與西方人相比,BMI相同的情況下,亞洲人內(nèi)臟脂肪含量高,因此脂肪過度堆積對中國人健康的影響更大。
發(fā)病機(jī)制及臨床預(yù)防：
體內(nèi)脂肪沉積是一種慢性炎癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),且炎癥與胰島素抵抗互為因果。肥胖患者全身低度炎癥反應(yīng)來自脂肪組織所釋放的炎性因子,當(dāng)發(fā)生脂肪肝病變時,肝臟可能成為全身炎癥反應(yīng)的“大本營”。肝臟的脂肪代謝功能改變和氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷,在導(dǎo)致肝臟炎癥損傷(如NASH)的同時,還可加重全身低度炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙,甚至影響凝血纖溶狀態(tài)。
炎癥的持續(xù)存在可導(dǎo)致纖維化,脂肪性肝炎時的纖維化不僅限于肝臟,動脈血管的纖維化(血管硬化)與肝臟損傷亦密切相關(guān)。NAFLD特別是NASH患者多為動脈粥樣硬化的高危人群,心腦血管事件和糖尿病可能比肝硬化更早見、更多見且更致命。
因此,臨床醫(yī)生遇到肥胖和代謝紊亂患者時,應(yīng)想到發(fā)生NAFLD的可能,而對于NAFLD和不明原因的肝酶異常者,除應(yīng)警惕肝纖維化和肝硬化之外,還需監(jiān)測代謝紊亂情況及其相關(guān)并發(fā)癥。保持BMI處于正常范圍、控制體重并有效控制血脂、血糖和血壓,對于防治NAFLD、肝纖維化和動脈硬化均重要且有效。
NASH：發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展
MassimoPinzani,現(xiàn)為意大利佛羅倫薩大學(xué)教授,美國肝病研究會(AASLD)會員,意大利肝病基金會領(lǐng)導(dǎo)委員會成員,Gut雜志副主編。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積為特征,與不同程度的炎癥和纖維化相關(guān)。
在NASH病變中,肝纖維化形成的主要效應(yīng)細(xì)胞是肝星狀細(xì)胞(HSC)。當(dāng)HSC被激活時,可導(dǎo)致其生物學(xué)特征的改變,包括細(xì)胞外基質(zhì)成分?jǐn)?shù)量和質(zhì)量的改變,及細(xì)胞增生和移行到損傷區(qū)域能力的增強(qiáng)。此外,HSC可以通過可溶性介質(zhì),調(diào)節(jié)炎癥發(fā)生、血管生成和肝細(xì)胞生長。
氧化應(yīng)激
氧化應(yīng)激相關(guān)分子的產(chǎn)生,被認(rèn)為是NASH發(fā)展至肝纖維化過程中的一個關(guān)鍵性因素。氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的氧化劑和非氧化劑產(chǎn)物,具有促纖維化作用,如活性醛化物可增加HSC中前膠原蛋白和促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)與細(xì)胞外過氧化氫的產(chǎn)生相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的氧活性中間產(chǎn)物參與了幾種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)過程,這些細(xì)胞因子對細(xì)胞外基質(zhì)成分具有上調(diào)作用。
炎癥
既往研究結(jié)果顯示,炎癥與纖維化密切相關(guān),炎癥浸潤細(xì)胞可產(chǎn)生促纖維化形成的刺激因子。這一過程包括了一系列可溶性介質(zhì)的表達(dá)。此外,炎癥和纖維化具有一些共同的分子機(jī)制。已有研究結(jié)果支持炎癥促進(jìn)纖維化形成過程的學(xué)說,因此靶向抗炎治療的應(yīng)用是一種可能有效的抗纖維化治療策略。
胰島素抵抗
胰島素抵抗與NASH發(fā)病顯著相關(guān),脂肪變性是脂肪性肝炎和纖維化形成的一個必需的條件。在NASH患者中,胰島素抵抗與肝臟活檢標(biāo)本中的纖維化程度獨立相關(guān),這提示胰島素抵抗可能構(gòu)成了導(dǎo)致脂肪性肝炎和纖維化的“二次打擊”。體外實驗顯示,胰島素可以增加HSC細(xì)胞的增殖和膠原的產(chǎn)生。此外,血糖濃度升高可以刺激促纖維化細(xì)胞因子和結(jié)締組織生長因子的分泌。
脂肪因子
脂肪因子是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,包括瘦素、脂聯(lián)素等。瘦素具有上調(diào)膠原產(chǎn)生、刺激細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡及上調(diào)促炎癥和促血管生成細(xì)胞因子的分泌等作用,動物實驗證實瘦素與纖維化形成相關(guān),但在臨床研究中,雖然肥胖的NASH患者和其他類型的慢性肝病患者體內(nèi)瘦素增加,但未明確瘦素水平和纖維化程度相關(guān)。
脂聯(lián)素能夠通過許多機(jī)制改善胰島素的敏感性,在肥胖患者和/或2型糖尿病患者中,脂聯(lián)素水平降低。此外,脂聯(lián)素具有直接抗纖維化形成的作用,并誘導(dǎo)HSC調(diào)亡,但其分子機(jī)制尚未完全明確。
現(xiàn)場討論
問：您在報告中提到在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病變中,瘦素具有促纖維化作用。我們知道瘦素在正常生理功能中也起著重要調(diào)節(jié)作用,這兩者是否矛盾?通過阻斷瘦素作用治療NASH患者的肝纖維化病變,是否可行?
Pinzani教授：瘦素不僅在人體能量代謝中起著重要作用,還有許多其他的生理功能。正如我剛才講到的那樣,肝纖維化形成的主要效應(yīng)細(xì)胞是肝星狀細(xì)胞(HSC),當(dāng)肝臟無脂肪沉積且HSC沒有活化時,HSC并不表達(dá)瘦素。同時,瘦素也并不是導(dǎo)致肝纖維化的必需因素。因此,瘦素的正常生理作用與在NASH中的促纖維化作用并不矛盾。
通過阻斷瘦素作用治療NASH是一個研究方向,但是目前瘦素促肝纖維化的機(jī)制并不完全明確,因此有待更多學(xué)者對此開展進(jìn)一步的研究。
問：脂肪性肝病有很多致病因素,如胰島素抵抗、糖尿病等,但是,在臨床工作中,還有許多脂肪性肝病患者的病因不能明確,是否考慮這些患者存在遺傳性病因或發(fā)生基因突變?
范教授：目前研究證實,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與代謝異常相關(guān),但是,在發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展研究中,還存在很多不能僅用代謝異常解釋的問題。因此,不排除NAFLD病變?nèi)缤芏嗦圆∽円粯?為多基因病變疾病或遺傳性疾病。我們期待相關(guān)實驗進(jìn)行驗證。
問：在臨床工作中,我們常遇到同時患有慢性乙型肝炎和NASH的患者,其可能是先感染了乙肝病毒又發(fā)生了NASH,或患NASH后感染乙肝病毒,兩者相關(guān)性如何?NASH是否影響乙肝病毒感染?
范教授：已有研究提示,乙肝病毒感染與發(fā)生肝臟脂肪病變的相關(guān)性不如丙肝病毒感染那么明確,尚無研究證實慢性乙型肝炎與NASH的炎癥發(fā)展、纖維化病變等相關(guān),亦無研究證實NASH患者易感染乙肝病毒。
上海的一項研究提示脂肪肝患病率與患者血清HBsAg陽性呈負(fù)相關(guān),還有研究提示代謝綜合征患病率與血清HBsAg陽性亦呈顯著負(fù)相關(guān)。因此,脂肪肝與代謝紊亂密切相關(guān),但與HBVDNA滴度和HBeAg狀態(tài)無關(guān)。
