美國學(xué)者庫亞(Cusi)指出,脂毒性損傷是指長期能量供應(yīng)超過代謝需要,脂質(zhì)代謝途徑被改變而進(jìn)入了有害的非氧化代謝途徑,導(dǎo)致大量促進(jìn)炎癥和凋亡的毒性代謝產(chǎn)物聚集。脂毒性主要影響肝臟、骨骼肌和胰島β細(xì)胞,這些器官具有保持正常內(nèi)環(huán)境能量穩(wěn)態(tài)的功能。從這個(gè)意義來講,脂毒性幫我們理解了脂肪性肝炎的發(fā)病過程,就是對全身過剩能量進(jìn)行調(diào)節(jié)時(shí)的肝臟表現(xiàn)。
在患有肥胖、2型糖尿病和NAFLD時(shí),甘油三酯的過度脂解和游離脂肪酸(FFA)的產(chǎn)生所造成脂毒性的核心是IR。在肥胖的NASH患者中,約有2/3的肝臟脂肪和血漿極低密度脂蛋白膽固醇來源于內(nèi)生性FFA。
肝臟、肌肉、胰島β細(xì)胞的脂毒性損傷通過干預(yù)是可逆的。干預(yù)的方法有:① 飲食和生活方式的干預(yù) 這些干預(yù)可能會(huì)使肝細(xì)胞的脂肪變性迅速改善,但對壞死性炎癥反應(yīng)和纖維化益處的相關(guān)數(shù)據(jù)很有限,而且多數(shù)的相關(guān)研究是短期、小樣本的,評(píng)價(jià)指標(biāo)僅僅是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和影像學(xué)表現(xiàn)等,而不是病理學(xué)表現(xiàn)。② 減肥手術(shù) 對病態(tài)肥胖個(gè)體是有效的。③ 藥物干預(yù) 在對NASH患者短期治療(6~12個(gè)月)的研究中發(fā)現(xiàn),噻唑烷二酮類藥物(TZD)是目前為止被證實(shí)最有效的藥物,并可預(yù)防由于脂毒性對β細(xì)胞的損害所致2型糖尿病。但長期治療的研究還在進(jìn)行中。
由上可知,脂毒性引起的廣泛代謝損傷會(huì)涉及全身的不同組織,肝臟不是脂質(zhì)過量堆積引起損傷的唯一孤立的受害器官。當(dāng)脂質(zhì)的供給超過了代謝能力所能代償?shù)姆秶?類似于細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的損傷將在不同的器官上發(fā)生:脂質(zhì)過氧化、線粒體的功能紊亂、溶酶體細(xì)胞膜的變化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ROS的形成、蛋白激酶的激活、炎癥途徑的激活。決定代謝調(diào)節(jié)成功和失敗(即慢性炎癥和纖維化)的因素仍然不完全清楚,還須在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域開展進(jìn)一步研究。對脂毒性影響的器官進(jìn)行全面前瞻性的調(diào)查和評(píng)估可能會(huì)有助于對肥胖、MS、NAFLD、2型糖尿病患者的監(jiān)測和管理。
