甲肝:乙肝的變異
19實(shí)事求是說，現(xiàn)今下，在我國拉米夫定無疑是被濫用了。有些醫(yī)生僅僅憑患者DNA陽性，就輕易讓患者服用拉米夫定，而在患者肝功正常的情況下，這樣的治療的效果無疑是低下的，長期服用造成耐藥的幾率很大，停藥也造成一定的麻煩。同時很多患者也私自買來服用，造成不好的后果。但是我們不能因噎廢食。應(yīng)正確認(rèn)識拉米夫定的作用，既不要輕率使用拉米夫定，也不能一概否定。需要使用的時候，不要害怕猶豫，對慢性患者的治療是有好處的，遠(yuǎn)期能進(jìn)一步的減緩肝臟的損害和纖維化。另外，由于阿地福韋和其它新藥的上市，拉米夫定耐藥造成的風(fēng)險正在進(jìn)一步減小，服用拉米夫定者不必過于擔(dān)心病毒的變異和停藥的反跳。 18使用拉米夫定治療
乙肝，很多患者存有一定疑慮。媒體也曾作過一些負(fù)面報道。但是我們不能一葉障目，要客觀對待之?！ ?7正確使用評價拉米夫定的作用 一般拉米夫定耐藥在服用半年后即可出現(xiàn)，一年后比例上升，以后逐年遞增，具體表現(xiàn)為DNA重新轉(zhuǎn)陽或復(fù)制程度上升，繼續(xù)服用拉米夫定，仍然可以抑制野生株的復(fù)制，如果停用，造成野生株的恢復(fù)復(fù)制，可能會造成肝功波動或加重病情，尤其對于肝病嚴(yán)重者，應(yīng)慎重停藥。停藥后由于變異株的活性比野生株低，野生株在一定的時間內(nèi)仍然可以恢復(fù)成優(yōu)勢株，服用拉米夫定，仍然有效。另外，其它主要抗病毒藥物，對拉米夫定耐藥株無交*耐藥，可以使用，包括干擾素、阿地福韋、恩替卡韋、LDT?！ ?）X基因區(qū)變異，目前對該區(qū)的作用尚未充分了解，故稱X區(qū)，尚有待研究?！ ≈饕浅Ｒ姷腨MDD變異。P區(qū)基因編碼病毒DNA多聚酶蛋白，HBVDNA聚合酶包含4個小的高度保守的結(jié)構(gòu)域，分別為A、B、C、D區(qū)。YMDD基序是指酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸基序，位于HBV的C區(qū)，是DNA聚合酶的活性部位。拉米夫定結(jié)合于此區(qū)，干擾HBV的復(fù)制。長期應(yīng)用拉米夫定治療可導(dǎo)致YMDD基序中的蛋氨酸(M)被異亮氨酸(I)或纈氨酸(V)替換，后者常伴有第528位亮氨酸(L)被M替換。也可伴有其他逆轉(zhuǎn)錄酶編碼區(qū)或HBV基因組其他位點(diǎn)的變異，變異發(fā)生后導(dǎo)致病毒對拉米夫定出現(xiàn)耐藥性，一般拉米夫定耐藥株的P基因變異多位于B區(qū)和C區(qū)，其中以C區(qū)YMDD變異最為常見；而泛昔洛韋耐藥株的P基因變異多位于B區(qū)，兩者較少重疊。但是存在一定的交*耐藥。 3）P基因區(qū)突變?！ ∫郧叭藗兤毡檎J(rèn)為HBeAg是病毒活躍復(fù)制的標(biāo)志，抗-HBe陽轉(zhuǎn)表示HBV復(fù)制減少或基本停止。但根據(jù)多年臨床的觀察和研究，血清HBeAg陰性而抗-HBe陽性患者含有高滴度的HBVDNA，提示HBV復(fù)制活躍，原因，就是病毒前C區(qū)基因發(fā)生突變，無法正確的表達(dá)Hbeag，Hbeag呈陰性。所以前C變異的主要特征，是
小三陽、DNA陽性。前C變異的發(fā)生一般是在免疫壓力下自然發(fā)生，以逃避免疫的打擊，所以發(fā)生前C變異后，病毒相對更難清除，而且藥物的應(yīng)用范圍也相對局限。一般認(rèn)為，干擾素對前C變異的患者，效果不好，停藥易復(fù)發(fā)。而拉米夫定和其它核苷類藥物對前C變異的效果較好。另外阿地福韋、恩替卡韋、LDT等正在臨床試驗(yàn)的藥物已經(jīng)被證明對前C變異有效，這些藥物的上市，將緩解一些患者的需求。 2）前C區(qū)變異?！ ∏罢呤窃贖BV持續(xù)感染過程中，自然出現(xiàn)的變異。后者是疫苗受種者或應(yīng)用抗HBsAg單抗/多抗治療的患者體內(nèi)發(fā)生的變異。S區(qū)變異造成無法正確的表達(dá)Hbsag，可能呈陰性，失去了與抗-HBs的結(jié)合力，造成免疫失敗。這是造成母嬰阻斷失敗和肝移植患者HBIG治療失敗的主要原因。同時專家指出，濫用乙肝免疫球蛋白（HIBG），也可能促使變異的發(fā)生?！ ?）S區(qū)基因突變包括S亞型點(diǎn)突變和抗體逃逸突變?！ ∧壳皩Σ《镜难芯康弥?，長鏈DNA有4個開放性讀框，分別編碼HBsAg的S基因、HBcAg的C區(qū)及HBeAg的C區(qū)基因、HBxAg的X區(qū)、和DNA多聚酶的P區(qū)。這4個編碼區(qū)均可發(fā)生突變，下面簡單介紹一下目前臨床上常見的變異：
乙肝病毒是一種高度變異的病毒，這造成乙肝治療上的困難。變異的原因很多，有的變異是因?yàn)槊庖邏毫ο伦匀话l(fā)生的變異，以逃避免疫系統(tǒng)的打擊。作為藥物也存在促使或?qū)ψ儺惔嬖谶x擇的作用。很多人非?？謶肿儺?，認(rèn)為變異很可怕，其實(shí)并非如此，變異后的病毒一般活性反而會降低，只是由于變異，造成藥物的應(yīng)用范圍窄，治療上相對困難一些，而且致病性可能存在一定的改變。很多人有疑問，乙肝疫苗或感染乙肝后產(chǎn)生的抗體，是否對變異的病毒有抵抗作用呢？回答是肯定的，對于這些常見的變異，抗體均有很好的防護(hù)作用，除非在病毒發(fā)生抗體逃逸突變時，會發(fā)生免疫失敗的現(xiàn)象。 16
乙肝病毒的變異 而對于一些特殊情況的患者的停藥，請遵醫(yī)囑，比如前c變異的患者，沒有具體的停藥標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生會根據(jù)情況處理。而對于肝臟疾病嚴(yán)重者，在使用拉米夫定等抗病毒藥物時，慎重停藥，即使變異一般也不建議停藥，停藥可能會加重病情。停藥后請注意定期隨訪，發(fā)現(xiàn)異常及時處理?！ ∫腋蔚淖儺悓τ诖笕幕颊?，抗病毒治療的完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：肝功復(fù)常、DNA轉(zhuǎn)陰、血清轉(zhuǎn)換?！ ∫腋蔚淖儺愅耆珣?yīng)答是抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)，一般在此狀態(tài)下停藥，反彈的幾率會小一些，相對穩(wěn)定一些，一般建議在達(dá)到完全應(yīng)答后，繼續(xù)使用抗病毒藥物半年及以上，作為鞏固期。
乙肝的變異抗病毒藥物的停用，可能會造成反彈。應(yīng)考慮好反彈后的相應(yīng)措施。降酶藥物一般都存在不同程度的反彈，應(yīng)該減量停用。
